公司信息 * 公司名称: Aclaris Therapeutics (纳斯达克代码: ACRS) [1] * 会议主题: 关于ATI-052 1a期临床试验积极中期结果的更新电话会议 [2] 核心产品与科学原理 * 核心产品: ATI-052，一种领先的双特异性抗体 [4] * 作用机制: 同时有效结合TSLP和IL-4R，阻断TSLP、IL-4和IL-13的信号传导，从而在TH2级联反应中上游抑制TSLP，下游抑制免疫细胞 [4][7] * 生物学特性: TSLP和IL-4R的抑制作用不重叠，而是具有叠加效应，因此有潜力在多种适应症中提供非常强的疗效 [5] * 分子结构: 右侧具有与公司抗TSLP单克隆抗体Bosacatug相同的抗TSLP配体结合区，左侧有两个对IL-4受体具有高亲和力的单链可变片段 [7] * Fc突变: 包含YTE突变以更紧密地结合FcRn并延长半衰期，以及AQQ突变以减少脱靶结合和潜在毒性 [8] * 结合特性: 能够同时有效结合两个TSLP分子和两个IL-4R分子，所有四个结合位点独立作用且保持高亲和力 [9][10] 临床前数据与效力优势 * 解离动力学与驻留时间: ATI-052具有非常缓慢的解离动力学，在TSLP上的驻留时间超过400小时，比对照抗体长至少30倍，最多可达116倍 [9] * 与Tezepelumab对比: ATI-052在TSLP靶点上的驻留时间为416小时，而Tezepelumab为14.3小时，表明ATI-052的结合时间长30倍 [9] * 体外效力: 在抑制健康供体外周血单核细胞产生CCL17 (TARC) 方面，ATI-052的效力是Dupilumab和Tezepelumab联合使用的4倍 [10] * 活性广度: 在抑制TSLP、IL-4、IL-13及其组合刺激产生的CCL17方面，ATI-052在已获批的生物制剂中表现出最广泛的活性，确认了其效力优势 [11] 1a期临床试验设计与结果 * 试验设计: 随机、盲法、安慰剂对照的首次人体研究，评估皮下注射ATI-052在健康成人中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学 [13] * 单次递增剂量: 四个队列，每组8名健康志愿者，按3:1随机分配接受单次30、120、360或720毫克ATI-052或安慰剂 [13] * 多次递增剂量: 两个队列，每组8名健康志愿者，按3:1随机分配接受五次240或480毫克ATI-052或安慰剂，每7天给药一次 [14] * 安全性结果: ATI-052在所有SAD和MAD队列中（剂量高达720毫克）均表现出良好的耐受性和强大的安全性 [15] * 总体不良事件发生率低，且主要为1级 [15] * 最常见的不良事件是注射部位发红，可自行缓解且一般为轻度或1级 [15] * 在所有临床队列中未观察到严重不良事件，也没有导致研究中止的不良事件 [15] * 未观察到3级药物相关不良事件 [15] * 迄今为止在任何队列中均未观察到结膜炎病例 [16] * 药代动力学结果: 120至720毫克剂量范围显示Cmax和AUC呈剂量比例性增加 [17] * 观察到线性PK，且药物浓度高于靶点介导的药物处置阈值（对于IL-4R受体，约为1-2微克/毫升）的持续时间较长 [17] * 单次给药后，药物浓度高于TMDD阈值的持续时间为6至8周；在较低的240毫克MAD队列中，至少持续8周 [17] * 更高的480毫克MAD队列预计会表现出更长的持续时间 [17] * 有效半衰期至少为26天，大约是Dupilumab的2.5倍 [18] * 药效学结果 (基于全血CCL17抑制试验): * IL-4刺激: 即使是30毫克队列（预期为亚药理剂量）也显示出对IL-4刺激CCL17产生的强烈抑制 [19]。360毫克剂量组观察到对IL-4刺激的CCL17产生至少持续到第43天的强烈抑制，包括至少三周的完全抑制 [20] * TSLP刺激: 抑制效果更为显著，30毫克队列显示出大于50%的抑制，360毫克队列在第43天观察到完全或接近完全的抑制，之后持续部分抑制 [20] * 总体: ATI-052在药理学相关剂量下，对两个靶点均实现了100%抑制，且持续时间超过了PK曲线预测的时间，显示出持续效应 [21] 临床开发计划与里程碑 * 近期启动: 预计即将启动特应性皮炎的1b期概念验证试验，随后在本季度内启动哮喘的第二个POC试验 [5][23] * 数据读出: 预计两项1b期试验都将在2026年下半年读出结果 [5] * 加速开发: 基于中期结果，已决定加速ATI-052的临床开发 [6][23] * 2b期试验: 计划在2026年下半年启动特应性皮炎的2b期试验，旨在评估多个剂量以及由这些1a期中期结果支持的更长给药间隔方案 [6][24] * 1b期试验设计细节: * 特应性皮炎: 将使用高剂量MAD队列的相同剂量（480毫克），在28天间隔内总共给药5次，主要终点在第57天 [29] * 哮喘: 将使用相同剂量（480毫克）单次给药，主要终点在第28天 [30] * 资源优先度: 鉴于双特异性抗体的数据，公司将优先考虑ATI-052，并计划将TSLP单抗 (Bosacatug) 寻求合作伙伴关系 [61][62] 潜在优势与市场展望 * 给药间隔: PK和PD结果支持长达每三个月一次维持给药的潜力 [18][21] * 适应症潜力: 除了特应性皮炎和哮喘，ATI-052可能在涉及TH1、TH2和TH17炎症的多种炎症性免疫疾病中有效，潜力巨大 [7][24] * 竞争定位: 公司认为凭借其效力优势，有潜力展示同类最佳的疗效 [34] * 市场机会: 特应性皮炎是一个快速增长的市场，疗效尚未达到上限，因此是进入的好时机 [33] * 商业意义: 从每两周给药延长到每两或三个月给药是一个有意义的飞跃，但若能驱动卓越疗效，具体的间隔时间（两月或三月）并非最关键 [34][35] 其他重要信息 * 免疫原性: 尚未获得抗药物抗体数据，但根据PK和PD数据，公司对此并不担心，相关检测正在进行中 [37] * 生物标志物: CCL17 (TARC) 是公司分子的完美生物标志物，因为它受IL-4、IL-13和TSLP调节 [42]。公司正在使用更能反映人体生物环境的人类全血测定法 [18][43] * 2b期患者策略: 关于特应性皮炎2b期研究中生物制剂初治患者与经治患者（包括使用过Dupilumab的患者）的混合比例，仍在内部讨论中 [64] * 试验地点: 对于未来的特应性皮炎2b期全球研究，公司尚未评论试验地点选择，但强调通过图片筛查确保患者疾病严重程度足够是控制研究质量的最佳方法 [52]