公司概况与财务 * 公司为AC Immune (NasdaqGM:ACIU) 一家专注于神经退行性疾病精准预防的生物技术公司[4] * 公司拥有两个核心技术平台 SupraAntigen和Morphomere 并已通过多个临床候选药物和合作得到验证[4] * 合作项目已产生超过4.5亿瑞士法郎的合作付款 并有潜力产生超过40亿瑞士法郎的额外里程碑付款和特许权使用费[5] * 公司现金储备可支持运营至2027年第三季度末 以达成研发管线中的关键拐点[5] 核心产品与管线 * 公司研发管线聚焦于神经退行性疾病的精准预防 在主动免疫疗法领域处于领先地位[4] * 管线包括三个二期开发项目和一项三期PET成像诊断[5] * 针对Tau蛋白和β-淀粉样蛋白的领先SupraAntigen主动免疫疗法均已获得快速通道资格 并分别与合作伙伴G&J和武田合作开发[5] * 公司同时推进小分子项目作为补充疗法 包括Tau Morphomer (palbratiflilin) 以及针对α-突触核蛋白和NLRP3炎性体的临床前资产[5] * 本次电话会议的核心是公司全资拥有的针对α-突触核蛋白和帕金森病的主动免疫疗法ACI-7104 目前处于二期开发阶段[6] 疾病背景与作用机制 * 帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见神经退行性疾病 但却是目前增长最快的神经系统疾病 影响约65岁以上人口的1%[9] * 帕金森病在细胞水平上主要表现为黑质中多巴胺能神经元的丧失 并伴随路易体的形成 其主要成分是α-突触核蛋白[10] * α-突触核蛋白的错误折叠和聚集是包括帕金森病在内的突触核蛋白病的分子基础[10] * 聚集的α-突触核蛋白具有神经毒性 并可在细胞间传播 被认为是疾病进展的潜在驱动因素[11] * ACI-7104旨在引发针对有毒α-突触核蛋白聚集体的抗体反应 其递送的PDA1肽段是经过修饰和优化的天然α-突触核蛋白版本[11] * 在一期试验中 PDA1化合物在超过3.5年的时间里显示出良好的安全性和耐受性 并能诱导针对α-突触核蛋白的强效且可增强的抗体反应[11] * ACI-7104是优化后的制剂 将优化后的抗原肽序列与载体蛋白偶联 以提供与靶点无关的T细胞帮助[12] 二期试验设计与患者基线 * 本次报告的是ACI-7104在早期特发性帕金森病患者中进行的适应性、安慰剂对照、基于生物标志物的二期研究第一部分的中期结果[12] * 研究分为两部分 治疗期均为18个月 并附加6个月的随访期[12] * 第一部分主要关注安全性和耐受性 以及关键的免疫原性、药效学和α-突触核蛋白生物标志物测量 中期分析也包括临床读数[13] * 研究纳入40至75岁、经DaT-SPECT分析确诊的早期帕金森病患者 运动症状出现时间不超过2年 Hoehn和Yahr分期为1或2期[13] * 第一部分共招募34名受试者 数据分析在50周和76周进行 但未对活性治疗组和安慰剂组之间的比较进行效力设定[13] * 患者基线特征：22名男性 12名女性 平均年龄62岁 Hoehn和Yahr分期在1期和2期之间均匀分布 MDS-UPDRS评分显示疾病程度较轻 平均确诊时间略多于10个月 68%的患者正在接受左旋多巴治疗[14][15] 安全性与耐受性结果 * ACI-7104显示出良好的安全性 未发生与研究药物相关的严重不良事件[15][16] * 最常见的不良事件是注射部位反应(56%)、头痛(14%)和疲劳(12%) 均为预期内的、短暂且一般为轻度的事件[16][24] 免疫原性与药代动力学结果 * 活性治疗组产生了100%的应答率 从第二次到第六次免疫接种 每次给药后抗体反应均得到增强[16] * 活性治疗组的抗体滴度随时间稳步上升 安慰剂组未显示任何可检测到的信号变化[16][17] * 脑脊液中的抗PDA1抗体滴度也随连续免疫接种而增加 证明该化合物产生的抗体能够穿过血脑屏障[17] * 在76周进行第六次免疫接种两周后 脑脊液中的IgG水平平均比24周第三次免疫接种时高出一个数量级[17] * 诱导的抗体与天然α-突触核蛋白序列发生交叉反应 滴度随时间显著增加 而安慰剂组信号无变化[18] * 在76周时 抗体滴度较基线增加了500倍 这是主动免疫疗法中前所未有的水平[43] 药效学与生物标志物结果 * 中期分析表明 ACI-7104产生的抗α-突触核蛋白抗体在脑脊液中与靶点结合[18] * 脑脊液中总α-突触核蛋白含量：安慰剂组随时间下降(绿线) 而活性治疗组保持稳定(蓝线) 表明抗体可能到达靶器官并阻止了进一步聚集[19] * 神经丝轻链：治疗组水平保持稳定 安慰剂组水平上升 其稳定化提示神经退行性变速度放缓[20] * 胶质纤维酸性蛋白：活性治疗组水平在50周前保持稳定 在76周时呈下降趋势 而安慰剂组在76周时血浆GFAP水平升高[20] * 多巴胺转运体成像：活性治疗组的纹状体特异性结合比值无进展或变化 而安慰剂组信号下降 表明中脑多巴胺能神经元退化速度有放缓趋势[21][22] * 自然病史研究中 DaT-SPECT的SBR值每年下降约8%至12%[32][41] 临床结果 * MDS-UPDRS第三部分评分：在74周时 治疗组仅显示最小变化或稳定迹象 评分在74周期间保持稳定 而安慰剂组平均总分呈上升趋势[22][23][24] * 在早期帕金森病患者中 该评分预计每年增加2至4分 增加5分是运动症状有意义恶化的阈值[23] * 根据左旋多巴使用状态进行的分层分析进一步增强了组间差异[25] 结论与未来计划 * 结论一：ACI-7104至今表现出非常有利的获益风险比[24] * 结论二：观察到100%应答率 抗体可进入脑脊液并存在于靶器官 抗体水平可持续增强至76周[24][25] * 结论三：脑脊液中总α-突触核蛋白和神经丝轻链的稳定化提示帕金森病病理进展放缓 血浆GFAP和DaT-SPECT成像也显示出稳定化趋势 且生物标志物的一致趋势似乎也转化为临床指标的改善[25] * 数据表明ACI-7104有潜力为早期帕金森病患者带来有意义的临床获益[26] * 公司目标是与监管机构讨论临床开发计划 以加速项目开发和注册[26][46] * 计划在下一项研究中可能纳入美国的研究中心 并寻求突破性疗法认定[47] * 公司正在评估后续步骤 并将确保为ACI-7104的进一步开发分配所需资金[48] * 在下一临床开发阶段 公司计划纳入几乎相同的患者群体以验证现有数据 但从长期看 将考虑向前驱期帕金森病人群扩展[49][50] * 更多关于脑脊液中不同α-突触核蛋白物种组成的数据 将在未来几周或几个月内获得 并计划在ADPD会议上公布[35][36][45][46] 外部专家评论 * 帕金森病是全球增长最快的神经退行性疾病 与1990年相比 全球疾病负担增加了273%[28] * 目前治疗最大的未满足需求是减缓疾病进展(疾病修饰)[28] * 靶向α-突触核蛋白具有重要科学意义[29] * 本次结果在免疫原性方面令人印象深刻 显著高于以往的疫苗[29] * 在中期分析的局限性内 看到了令人兴奋的信号 包括运动残疾评分的稳定化 这在早期患者中并不常见[30][31] * 多巴胺转运体SPECT成像在25名免疫接种患者中未显示变化 这与临床信号一致[32] * 如果这些信号在持续试验中得到证实并转化为临床 可能意味着阻止残疾进展至严重阶段 并为早期预防计划打开大门[32][33]