公司信息 * Fulcrum Therapeutics (NasdaqGM:FULC) 一家专注于罕见病治疗的小分子药物研发公司[1] * 公司拥有强大的现金状况 截至第二季度末现金余额为2.14亿美元 运营资金可支撑至2028年[2] * 公司运营非常精简且高效[2] 核心产品Posiradir (治疗镰状细胞病) * Posiradir是一种用于治疗镰状细胞病的同类最佳(best-in-class)口服小分子药物 已获得快速通道资格和孤儿药认定[2] * 其作用机制为PRC2抑制剂 通过结合PRC2复合物的EED亚基 强力增加胎儿血红蛋白(HbF)的蛋白表达[8] * 临床数据表明 胎儿血红蛋白每增加1% 血管阻塞危象(VOCs)就会减少4%至8%[9] * 若患者胎儿血红蛋白水平增加6% 其血管阻塞危象将减少25%至50% 此效果被FDA认为具有临床意义[9] * 真实世界数据显示 若患者胎儿血红蛋白水平达到15% 约89%至90%的患者在该年度无VOC发生[10] * 胎儿血红蛋白水平达到20%时 约90%至95%的患者无VOC发生 达到25%则被视为功能性治愈[10] * 在一项针对16名患者的1B期研究中 使用12毫克剂量治疗12周后 胎儿血红蛋白从基线7.6%绝对增加了8.6个百分点 达到16.2%[13] * 16名患者中有7名(近一半)在12周治疗后胎儿血红蛋白水平超过20%[14] * 胎儿血红蛋白存在的红细胞比例从研究开始时的34%翻倍 接近70%的“全细胞性”(pancellular)水平 其中6名患者超过了70%[15][16] * 溶血标志物均呈下降趋势 包括胆红素减少37% 网织红细胞计数减少30% 红细胞分布宽度减少约30%[17] * 总血红蛋白从基线7克/分升增加了0.9克/分升 有助于改善贫血[18] * 在研究为期3个月的期间内 观察到VOCs数量比预期减少了50% 16名患者中共发生9次VOCs(平均每人约0.5次) 且50%的患者报告零次VOC[19] * 药物耐受性良好 16名患者中仅有3名报告了治疗相关不良事件(均为1级：腹泻、头痛、流涕) 且均在治疗期内缓解 无需停药[20] * 公司认为该药物符合理想产品特征：每日一次口服、良好的耐受性、快速强力增加HbF、实现全细胞性分布、减少溶血、增加总血红蛋白、减少贫血、降低VOC[20][21] * 公司正在对下一队列(20毫克剂量)进行给药 目标招募约10名患者 预计在2024年底获得数据[21][22] * 此后公司将与监管机构举行1B期结束会议 讨论启动下一项可能作为注册研究的研究[23] 研发管线与其他项目 * 公司拥有一个非常强大的早期发现管线[2] * 最新的发现项目针对一组称为骨髓衰竭综合征的疾病 这些疾病会导致严重贫血 且患者目前无治疗选择[3] * 公司预计将在2026年提交该项目的首个新药临床试验申请(IND)[3] 行业与市场背景 (镰状细胞病) * 全球约有770万镰状细胞病患者 其中美国约10万名 欧洲和英国约5.5万名[4] * 该病由异常镰状红细胞驱动 导致患者寿命缩短[4] * 主要症状是严重、使人衰弱的疼痛危象(VOCs) 患者常年经历持续疼痛 平均每年有3-4次危象严重到需要住院治疗[4] * 近年来治疗领域进展曲折 2019年有两种疗法(Adakveo和Oxbryta)获批 但Adakveo未能证实其减少VOCs的益处 在欧洲被撤市 在美国使用低迷 Oxbryta (voxelotor)也因VOCs不平衡于2024年撤市[5] * 近一两年虽有细胞/基因疗法获批 但其应用受限 主要原因是相关风险、高昂成本以及对患者而言长达4-5个月住院的治疗操作挑战[6] * 目前患者仍面临较高的VOC负担和住院率 基因疗法存在获取障碍 整体缺乏广泛有效且持久的疗法[6]