财务数据和关键指标变化 - 截至2022年6月底，公司现金、现金等价物和短期银行存款约为1220万美元，而2021年12月底约为2210万美元 [25] - 2022年第二季度研发净支出约为510万美元，2021年同期为360万美元；2022年和2021年第二季度的一般及行政费用约为250万美元 [25] - 2022年第二季度净亏损700万美元，合每股0.19美元，2021年同期净亏损630万美元，合每股0.17美元 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 ALS业务 - NurOwn的3期ALS试验结果经同行评审后于2021年12月发表在《肌肉与神经》杂志上，印刷版于2022年3月发布。在进行常规质量控制检查和即将提交生物制品许可申请（BLA）的准备工作时，发现供应商在分析一个关键次要终点时使用的统计模型存在错误，现已更正。更正后，3期数据比原认为的更强，在多个亚组（包括试验预先指定的疗效亚组）的一个关键重要次要终点上达到了统计学意义 [10] - 该次要终点是从基线到第28周ALSFRS - R评分的平均变化，预先指定的亚组为基线ALSFRS - R评分至少为35的试验参与者。应用正确模型后，该预先指定亚组中NurOwn与安慰剂在疾病进展的ALSFRS - R上的绝对差异平均值从2.01分增至2.09分，且差异具有统计学意义（P值为0.05）。此外，对于基线ALSFRS - R评分至少为26至预先指定的35亚组，NurOwn在该终点上均显示出统计学显著益处，治疗差异最高可达2.86分 [15] 渐进性MS业务 - 2021年秋季公布了NurOwn治疗渐进性MS的2期试验结果，该开放标签试验评估了三次重复给药（每次间隔两个月），研究达到了安全性的主要终点，并在神经功能和认知测试中显示出改善，以及脑脊液生物标志物的重要变化，反映了NurOwn对重要MS疾病通路的作用机制 [22] - 2期数据的手稿已被一家领先的多发性硬化症杂志接受，待收到出版日期和在线手稿可用性通知后将进一步宣布 [23] - 在近期的CMSC会议上展示了2期试验的新数据，显示NurOwn治疗在第28周改善了单眼和双眼低对比度字母视力（LCLA）；斯坦福大学医学院的Christopher Lock博士展示的数据表明，2期试验中脑脊液炎症生物标志物持续降低，可能与疾病进展和治疗反应相关 [23][24] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司决定向美国食品药品监督管理局（FDA）提交NurOwn的生物制品许可申请（BLA），认为这是为ALS患者提供广泛使用NurOwn的最佳途径，将密切与FDA合作，希望尽快将NurOwn带给患者 [20][21] - 计划在今年晚些时候的阿姆斯特丹ECTRIMS会议上展示NurOwn治疗渐进性MS的2期试验的更多生物标志物数据，并期待从MS专家和监管机构获得更多反馈，以指导NurOwn在该疾病领域的进一步开发计划 [24] - 扩大临床前外泌体项目，涵盖多种呼吸适应症，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），还将外泌体作为预测剂用于预防化疗引起的肺部并发症，此外，还将探索利用NurOwn、MSC的NDS衍生外泌体的免疫炎症特性的其他炎症适应症 [61][62] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司与FDA在多个话题上有互动，FDA的行动表明他们关心ALS患者且行动具有紧迫性，如今年早些时候发布的ALS五年战略计划，以及在公司扩大使用计划的两个阶段中与公司合作，帮助患者快速获得NurOwn [30] - 目前进行的渐进性MS 2期试验数据显示，NurOwn有潜力满足渐进性MS患者未满足的临床需求，公司将继续与领先的MS专家、全球MS倡导团体和监管机构积极对话，以指导NurOwn在该疾病领域的下一步开发计划 [58] 其他重要信息 - 在准备BLA提交时发现NurOwn 3期ALS试验数据统计模型错误并更正，这一过程让公司对试验结果有了更深入的理解，相关更正分析已发表，医学社区可全面透明地了解临床数据 [10][17] - 在6月苏格兰举行的欧洲ALS治疗网络（ENCALS）会议上，加利福尼亚太平洋医疗中心的Jonathan Katz博士总结了应用两种方法减少ALSFRS - R量表下限效应影响后，NurOwn 3期试验主要终点的临床反应，结果表明试验中患有晚期和快速进展性ALS的患者受到下限效应影响，导致主要终点敏感性降低，这一发现增加了公司对3期结果的理解 [18][19] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 为何长时间缺乏关于未来计划的沟通 - 出于对ALS社区和监管机构的尊重，公司认为在能够分享有意义的信息之前保持谨慎和负责是明智的，现在很高兴打破沉默并分享提交BLA的决定 [27] 问题: 正在寻求哪些监管途径 - 公司的监管策略（包括监管途径）将与FDA协商后确定，目前不适合讨论 [28] 问题: FDA最近的态度如何 - 公司与FDA在多个话题上有互动，FDA的行动表明他们关心ALS患者且行动具有紧迫性，如今年早些时候发布的ALS五年战略计划，以及在公司扩大使用计划的两个阶段中与公司合作，帮助患者快速获得NurOwn [30] 问题: 患者、倡导者或投资者能做些什么来帮助 - 公司感谢整个ALS患者社区、倡导团体和投资者的支持，同时希望大家尊重FDA的流程，公司相信FDA会采取必要的紧急行动 [32] 问题: 是否会等待9月的分析师决定后再推进 - 公司正在尽快推进，对FDA的紧急行动有充分信心 [33] 问题: 生物标志物的出版物在哪里 - 公司的生物标志物数据已在主要临床出版物《肌肉与神经》中包含，也在多个科学会议上分享，可在公司网站的投资者相关部分找到。目前资源主要用于完成BLA，专门关于生物标志物数据的出版物正在撰写中 [34] 问题: 对于主要终点中斜率变化为 - 1.25分的情况，如果预先指定的终点为31或试验参与者的平均值，数据是否也会达到预先指定的主要终点 - 该问题正确。在实际观察到的基线平均值为31的阈值下，NurOwn的反应率是安慰剂的两倍多，NurOwn为35.4%，安慰剂为15.4%，P值为0.043 [36] 问题: 如果试验没有纳入基线ALSFRS - R低于27的患者，整个试验是否会同时达到主要和次要终点，以及预先指定的主要和次要终点 - 对于基线分数至少为27的参与者，主要终点和关键次要终点（从基线的平均变化）的P值均小于0.05，但对于假设所有200名参与者都在该ALSFRS - R分数范围内的情况，由于需要对未纳入试验的参与者进行推测，公司无法进一步评论 [38] 问题: 无论基线ALSFRS是否高于或低于27，是否可以准确地说NurOwn组的参与者的生物标志物呈有利趋势，而安慰剂组没有类似的有利趋势 - 公司在科学会议上分享的生物标志物数据是基于所有参与者，而不是亚组。从已发表和展示的数据来看，NurOwn在重要途径上有利地改变了生物标志物，而安慰剂组的生物标志物轨迹保持稳定且基本不变。公司还研究了基线时ALS病情较严重的参与者与基线值较高的参与者之间生物标志物趋势的差异，发现NurOwn和安慰剂在各亚组生物标志物上的总体影响相似，相关内容将在正在撰写的生物标志物手稿中详细阐述 [40] 问题: 是否基于神经丝轻链（neurofilament light）和验证的生物标志物申请加速批准；Dr. David Taylor称NurOwn仅使神经丝轻链降低18%，且“neuro bar”显示无效果，“neuro bar”是什么，NurOwn对神经丝轻链是否几乎没有影响；是否有其他生物标志物可用于加速批准；为什么神经丝轻链未达到统计学意义；为什么图表的Y轴不包括零 - 神经丝轻链是ALS及许多其他疾病的重要生物标志物。Dr. Brown正确指出在第20周时，NurOwn治疗组的神经丝轻链值比安慰剂组低82%。从数据来看，NurOwn治疗组的神经丝轻链值从第2周到第20周的最后一次测量持续下降，而安慰剂组在研究结束时的值与基线相似。神经丝轻链未达到统计学意义可能是由于试验长度（最后一次生物标志物测量在第20周而非第28周）、观察到的变异性以及该检测方法相较于其他标志物有更大的变异性。图表Y轴未包括零是因为数据以对数尺度报告，这是分析生物标志物数据的正确方式，因为生物标志物数据通常呈偏态分布，不符合正态分布假设，对数转换可确保统计分析的假设不被违反，且ALS患者的神经丝轻链值通常在4000以上，试验中两组的平均基线分数约为5000，在图表中包含零可能会产生误导 [42][44][46] 问题: 在Dr. Brown关于生物标志物的报告中，讨论了十几种生物标志物，哪些生物标志物可预测与主要或次要终点一致的临床反应 - 公司收集并分析了尚未公开的其他生物标志物，目前正在撰写一份专注于生物标志物的手稿以解决所有分析的生物标志物问题。《肌肉与神经》出版物中通过逐步回归模型确定了对主要终点具有统计学重要性的生物标志物，包括三种炎症生物标志物（MCP - 1、一种未识别的生物标志物和MSR - 1）、一种神经退行性生物标志物（NFL）和一种非常重要的神经保护生物标志物（VEGF）。在评估生物标志物数据与临床终点之间的关系时，始终能看到与临床终点具有统计学相关性的生物标志物涵盖了所有三个重要的ALS途径，NurOwn降低炎症和神经退行性标志物以及增加神经保护标志物的能力似乎对解释观察到的临床反应很重要 [48][49] 问题: 对于扩大使用计划中的患者，是否分析了任何生物标志物数据，结果如何 - 扩大使用计划的第二阶段正在进行中，在试验结束前不会分析生物标志物数据，因为一次性分析所有收集的样本是最佳做法，可避免因批次效应等因素增加结果的噪音 [51] 问题: 能否解释CAFS及其意义 - CAFS是FDA的ALS指南中提及的一个终点，在与FDA讨论试验的临床终点后被添加为试验的次要终点，全称为功能和生存综合评估（Combined Assessment of Function and Survival），由公司的三位主要研究者共同撰写的论文于2013年发表。该终点允许在生存数据的背景下评估临床功能，通过比较每个患者的结果并进行排名，计算每个治疗组的平均排名分数，平均CAFS分数较高的治疗组表示更好的组结局。在补充信息的特定图表（图F3，Panel B）中，对于基线高于25的亚组参与者，NurOwn在每个时间点的CAFS分数都高于安慰剂，且在一些时间点具有统计学差异，表明NurOwn在该亚组的该终点上始终具有更高的分数，意味着更好的临床结局 [53][54] 问题: 能否告知当前扩大使用计划的最后一名患者的最后一次注射的大致日期 - 扩大使用计划的最后一名患者的给药计划在今年9月中旬，公司已收集了两个阶段的扩大使用计划的数据，包括生物标志物数据 [56] 问题: 渐进性MS有什么更新 - 描述NurOwn治疗渐进性MS的2期试验结果的同行评审手稿最近已被一家领先的MS杂志接受发表，即将发布。目前患者治疗选择有限，现有数据表明NurOwn有潜力满足渐进性MS患者未满足的临床需求。公司将继续与领先的MS专家、全球MS倡导团体和监管机构积极对话，以指导NurOwn在该疾病领域的下一步开发计划 [58] 问题: 为什么没有计划进行帕金森病的进一步试验，尽管先前的研究显示所有终点都已达到，是否因为资源不足 - 公司在帕金森病的临床前数据表明NurOwn有潜力解决该疾病的功能障碍和多巴胺能神经元的损失，但目前公司的重点是尽快为ALS患者提供NurOwn，并全面评估NurOwn在渐进性MS开发中的下一步计划，在帕金森病方面积累的经验将为未来的选择提供参考，公司也会密切关注该疾病领域的动态 [60] 问题: 外泌体项目有什么更新，或者产品线是否有其他潜在的补充 - 公司正在扩大临床前外泌体项目，涵盖多种呼吸适应症，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），还将外泌体作为预测剂用于预防化疗引起的肺部并发症，此外，还将探索利用NurOwn、MSC的NDS衍生外泌体的免疫炎症特性的其他炎症适应症 [61][62] 问题: 是什么导致了数据的重新分析，新分析的结果是否影响了提交BLA的决定，是否与FDA分享了新数据，FDA的反应如何 - 在完成BLA文件的常规质量控制过程中发现了统计上的小错误，随后与期刊合作进行更正。公司已与FDA分享了相关内容，但由于尚未提交BLA，目前无法进一步评论，待收到FDA关于BLA提交的反馈后会进行更新 [65] 问题: 有人提到了批次效应，能否详细解释其含义以及对研究或试验的影响 - 分析生物标志物时，如果分小组进行分析，不同批次的检测结果可能会有差异。一次性分析所有生物标志物样本可以降低这种变异性，因此最佳做法是尽量减少批次数量并同时分析所有生物标志物 [68] 问题: 是申请无限制批准还是亚组批准 - 公司仍在与FDA讨论这些问题，需尊重这一过程，待从FDA获得关于此次提交的明确反馈后，将向社区更新相关信息 [71] 问题: 3期关键随机双盲安慰剂对照研究中患者必须是快速进展者，能否量化快速进展者的标准；在更新后的《肌肉与神经》预先指定的次要终点中，NurOwn患者在ALSFRS上的进展平均比安慰剂少2分，在某些情况下差异高达2.86分，能否量化这些反应的幅度；这些3期数据和结果的意义和幅度如何，对ALS患者及其治疗神经科医生来说，与开始从事该领域时相比，这是多大的一个里程碑 - 未选择的ALS人群的平均下降速度约为每月1分，选择快速进展者是为了确保研究人群更具同质性和可预测的下降速度。主要终点是每月变化1.25分，在研究期间这可能导致患者之间出现几分的差异，即使是1 - 2分的差异对于ALS患者来说也可能意味着能否独立进食、进出轮椅或接受日常支持性护理的区别，例如ALSFRS - R评分1分的变化可导致生活质量提高7%。从研究开始到结束，NurOwn与安慰剂之间2分或更多的差异在临床上对ALS患者非常有意义，从医生的经验来看，这些变化令人鼓舞，对于ALS社区来说是期待已久的 [75][76][77] 问题: 能否详细谈谈预先指定的次要终点P值，患者和投资者应如何看待这些更新后的P值；能否解释行业黄金标准0.05；在3期试验中，预先指定的次要终点更新后的P值低至0.016，范围在0.016 - 0.05之间并成功达到终点，这些P值对患者和投资者意味着什么，以及它们与许多患者报告的积极结果和NurOwn治疗的真实世界证据有何关联 - 预先指定的分析在临床研究中非常重要，这些分析在试验数据观察之前确定，为从试验中得出结论提供了客观性和更高的严谨性。P值为0.05或更低通常用于衡量减少试验中假阳性风险的标准，但在像ALS这样的严重疾病中，寻找有效治疗时需要平衡益处和风险，这将是监管提交的核心内容。公司透明地公布了各种分析，强调了预先指定和事后分析的区别，当观察到在广泛研究且有信心测量疾病进展的ALSFRS - R范围内的临床终点，以及生物标志物数据朝着预期方向变化且安慰剂组保持稳定时，这些数据相互支持，让公司对试验结果有信心 [82][83][84] 问题: 3期试验中所有参与者的脑脊液（CSF）显示，NurOwn治疗后与神经炎症和神经退行性相关的生物标志物从基线有显著改善，而安慰剂组保持不变，能否谈谈3期试验中观察到的生物标志物的生物学反应和影响，以及患者和投资者应如何看待这些具有统计学意义的生物标志物与ALSFRS - R的统计学显著正向变化之间的相关性，它们如何共同证明NurOwn的作用机制和有效性 - 公司有关于NurOwn作用机制的假设，并在研究中得到了证实。生物标志物数据和