文章核心观点 - 哥伦比亚大学团队在《自然》杂志发表的研究表明，靶向组蛋白甲基转移酶NSD2可以逆转去势抵抗性前列腺癌的谱系可塑性和耐药性，NSD2与雄激素受体的双靶向策略为当前缺乏有效疗法的致死性CRPC亚型提供了新的治疗途径[2][4][6] 疾病背景与未满足的临床需求 - 去势抵抗性前列腺癌中，初始有效的雄激素受体通路强效抑制剂最终难免产生耐药性[1] - 肿瘤细胞可通过谱系可塑性进展为神经内分泌型CRPC，该亚型通常缺乏雄激素受体表达，转为表达突触素和嗜铬粒蛋白A等神经内分泌标志物，对雄激素受体抑制剂高度抵抗[1] - 神经内分泌型CRPC在转移性CRPC中的发生率约为5%-25%，而未经治疗直接形成的经典型神经内分泌前列腺癌较为罕见，不足0.1%[1] - 神经内分泌型CRPC等亚型具有侵袭性强、治疗耐药和临床预后差等特征，开发新型疗法是当前迫切且未满足的临床需求[1] 关键研究发现与机制 - 研究发现，在神经内分泌型CRPC患者中，组蛋白赖氨酸甲基转移酶NSD2的上调与不良预后显著相关[4] - NSD2主要催化组蛋白H3赖氨酸36二甲基化，其介导的H3K36me2通过调控神经内分泌分化相关基因的增强子区域驱动肿瘤演进[4] - 在基因工程小鼠及人类神经内分泌型CRPC类器官模型中，通过CRISPR技术敲除NSD2可促使神经内分泌表型逆转为腺癌表型，并重新激活经典的雄激素受体信号通路[5] - 敲除NSD2后，肿瘤对雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺的敏感性得以恢复[5] 治疗策略与临床前证据 - 使用首创的NSD2小分子抑制剂进行药理学干预，可在培养体系及移植瘤模型中逆转肿瘤可塑性[5] - NSD2抑制剂与恩杂鲁胺联用，可协同抑制多种CRPC亚型患者来源类器官的增殖，并促进细胞凋亡[5] - NSD2与雄激素受体的双靶向治疗策略，有望为当前缺乏有效治疗手段的致死性CRPC亚型提供新的治疗途径[2][6] NSD2靶向治疗的更广泛前景 - 另一项同期发表于《自然》的研究表明，NSD2抑制剂通过重塑染色质，在肺癌和胰腺癌治疗中显示潜力，且可与KRAS G12C抑制剂Sotorasib发挥协同作用[7] - 两项研究共同表明，靶向NSD2–H3K36me2信号轴可作为一种难治性癌症的有效治疗策略[9]