文章核心观点 - 一项发表于《细胞》杂志的最新研究，通过将胸腺发育关键蛋白pTα的1A结构域整合至CAR结构中，创造出新型CAR-T细胞，该细胞通过持续激活YBX1增强mRNA翻译，从而显著提升了细胞增殖、细胞因子分泌、持久性及抗肿瘤能力，尤其在实体瘤模型中展现出强大效果，为攻克实体瘤及开发下一代CAR-T疗法提供了全新思路 [2][3][25] 研究背景与意义 - CAR-T疗法在血液瘤中成功，但对占癌症90%以上的实体瘤疗效有限，主要受肿瘤微环境抑制和T细胞耗竭两大难题制约 [8] - 该研究灵感来源于T细胞在胸腺发育中经历“β-选择”时，pre-TCR激活引发的剧烈“增殖风暴”，可使胸腺细胞扩增上百倍 [10] - 研究由CAR-T疗法先驱Michel Sadelain教授团队完成，其此前在引入CD28共刺激域、证实CD19靶点等方面有开创性贡献 [6] 技术创新与机制 - 技术核心是将pre-TCR中pTα链的关键“1A结构域”插入到第二代CAR（19-28z）的CD28与CD3ζ信号域之间，构建出新型CAR结构“19-28z-1A” [12][13] - 作用机制在于，1A结构域能在抗原刺激下更持久地激活关键蛋白YBX1的磷酸化，YBX1作为mRNA翻译的“主调控因子”，从而全局性增强蛋白质合成，包括IL-2、IFN-γ等重要细胞因子 [16] - 敲除YBX1基因后，1A结构域带来的所有优势消失，证实YBX1是其发挥功能的关键 [18] 临床前研究效果 - 在体外，19-28z-1A CAR-T细胞在反复肿瘤刺激下，展现出更强的扩增能力和细胞因子分泌水平，且优势随刺激次数增加而扩大 [14] - 在白血病小鼠模型中，19-28z-1A CAR-T细胞能更有效清除肿瘤，提高小鼠存活率，且在体内存活更久、数量更多，耗竭标志物（如PD-1、LAG-3）表达更少 [14] - 在实体瘤模型中，将靶点换为实体瘤相关靶点CD70构建的“70-28z-1A” CAR-T细胞，在肾细胞癌和恶性胶质母细胞瘤模型中均能有效控制或清除肿瘤，而传统CAR-T在胶质母细胞瘤模型中几乎无效 [20] 技术组合与前景 - 将1A结构域与旨在降低耗竭的“1XX CAR”设计相结合，构建的“1XX-1A” CAR结构表现出当前最强的抗肿瘤效果，展示了技术联用的潜力 [23] - 该研究开辟了通过调控mRNA翻译来重编程CAR-T细胞状态的新维度，不同于以往聚焦转录或表观遗传的优化路径 [25] - 初步安全性研究显示，1A CAR-T细胞的激活依赖抗原，在无肿瘤小鼠体内会正常清除，未发现自主增殖等安全隐患 [27]