公司概况与历史 * BridgeBio Oncology Therapeutics (BBOT) 是一家专注于肿瘤学的生物技术公司，于2024年5月从BridgeBio分拆成为独立公司[1] * 公司在2024年通过私募融资2亿美元，并在2025年2月通过PIPE融资约2.6亿美元，随后于2025年8月通过与Helix Acquisition Corp II的SPAC合并上市，融资超过3.8亿美元，赎回率仅为39%[2] 研发管线与核心策略 * 公司所有项目均专注于RAS通路，开发两种抑制剂：直接RAS抑制剂和抑制RAS依赖的PI3K alpha信号通路的抑制剂[2] * 管线中有三个临床阶段资产：BBO-8520（KRAS G12C on-off抑制剂）、BBO-10203（RAS PI3K alpha breaker）、BBO-11818（pan-KRAS on-off抑制剂）[5][6][7] * 公司拥有独特的机会将自身资产进行组合，例如将KRAS抑制剂与PI3K alpha breaker联用，以同时抑制MAPK和PI3K-AKT这两个关键致癌信号通路[8][23] 核心资产BBO-8520（KRAS G12C抑制剂）的差异化优势 * BBO-8520通过结合switch-II口袋，能够抑制KRAS G12C的on-state和off-state，而目前已获批的Sotorasib和Adagrasib仅靶向off-state[3][4] * 抑制on-state可预防适应性耐药，并可能通过PK/PD解离带来更好的治疗指数[10][11] * 临床前数据显示，在达到类似甚至更优疗效（肿瘤消退）的同时，所需药物浓度远低于同类药物（Sotorasib, Adagrasib, Divarasib）[12] * 早期临床数据（截至2025年1月）显示，在100mg、200mg、300mg QD剂量组中，确认的客观缓解率为60%，并且对既往接受过off-inhibitor治疗的患者也有效[15] * 在300mg剂量下，游离药物浓度约为Sotorasib的1%，但显示出可能更优的疗效，且未出现任何级别的肝毒性或3级毒性，安全性特征优异[15] 核心资产BBO-10203（RAS PI3K alpha breaker）的差异化优势 * BBO-10203通过选择性抑制RAS对PI3K alpha的激活（而非抑制其激酶活性），旨在将抗肿瘤疗效与高血糖副作用分离[6][17][18] * 临床前研究显示，在30mg/kg剂量下可在肿瘤模型中引发消退，而在100mg/kg剂量下（3倍于有效剂量）进行口服葡萄糖耐量试验，对血糖水平无影响，而对照药物Alpelisib则导致血糖无法清除[19][20] * 其作用机制与RAS或PI3K alpha的突变状态无关，可应用于更广泛的患者群体，包括HER2扩增肿瘤、PIK3CA突变肿瘤（如HR+乳腺癌）和KRAS突变肿瘤[6][20][22] * 该化合物具有高血脑屏障穿透性，可能适用于HER2扩增乳腺癌脑转移患者[21] 核心资产BBO-11818（pan-KRAS抑制剂）的特点 * BBO-11818是一种on-off抑制剂，选择性抑制KRAS（优于HRAS和NRAS），主要针对KRAS G12D和G12V突变[7][25] * 临床前数据显示其在KRAS G12D结直肠癌、胰腺癌和肺癌模型中口服有效[26] * 可与BBO-10203联用，在临床前模型中，单药显示可观的肿瘤生长抑制，联用则可引发肿瘤消退，且耐受性良好[26][27] 关键里程碑与财务状况 * 公司预计所有三个项目都将在未来6-18个月内（即2026年）公布数据[3] * 2026年第一季度：公布BBO-8520剂量递增和与pembrolizumab联用的更新数据[9] * 2026年上半年：公布BBO-10203单药和早期联合用药数据[9] * 2026年下半年：公布BBO-11818（pan-KRAS抑制剂）数据[10] * 通过融资，公司现金储备可支撑运营至2028年[3] 市场机会 * 各资产作为单药疗法市场机会巨大：BBO-8520针对KRAS G12C肺癌，BBO-11818针对肺癌、乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌中的KRAS突变[27] * BBO-10203在乳腺癌领域与标准护理药物（如曲妥珠单抗、氟维司群、CDK4/6抑制剂）联用潜力巨大，同时与公司自有KRAS抑制剂的内部组合也具备独特优势[23][27][28] 竞争格局与行业观点 * 公司认为当前已获批的KRAS G12C抑制剂（Sotorasib, Adagrasib）在三期研究中反应率约30%，无进展生存期约6个月，仍有较大改进空间[3] * 公司认为现有的PI3K alpha激酶抑制剂因难以与葡萄糖稳态分离，治疗指数有限[4] * 公司认为其通过更特异和选择性的机制，有望充分释放抑制RAS和PI3K alpha通路的潜力[4]

公司概况 * 公司为OnKure Therapeutics (NasdaqGM: OKUR)，专注于开发选择性靶向PI3Kα突变体的抗癌药物[1][2] 核心产品管线与策略 * 核心产品OKI-219是一种高选择性H1047R抑制剂，正在进行PIKture-01临床研究[4] * 单药治疗剂量递增已完成，后续随访正在进行中，同时也在进行与fulvestrant联合的双药疗法研究[4] * 近期已启动三药联合研究，用于HR阳性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌的一线或早期治疗[5] * 公司正在开发泛突变选择性（pan-mutant selective）分子，可抑制PI3Kα的所有热点突变，这些分子预计将在2026年完成临床前开发[5] * 公司还针对E542K（螺旋结构域）突变开发高选择性药物，并发现了一个新的变构结合位点（蓝色位点）进行早期药物发现[6] * 公司策略是保持平衡的产品组合，让数据决定最终推进哪个分子，避免投资冗余项目[25][26] 产品差异化优势 * OKI-219对H1047R突变体相较于野生型的选择性高达80倍以上，而竞争对手Alpelisib无选择性，RLY-2608为3.8倍，Scorpion分子为8.8倍[9][10] * 高选择性旨在实现最佳疗效，同时避免不可接受的剂量限制性毒副作用[3][10] * OKI-219在临床前模型中显示出高效力，能在耐受良好的剂量下根除肿瘤[13] * 该分子具有高脑渗透性（Kpu为0.6），并且在有效剂量下不会引起竞争对手药物常见的高靶向毒性（如高血糖、胰岛素升高）[13] * PK数据显示，在大部分给药间隔内，药物浓度高于EC80（达到近最佳疗效所需浓度），并有三分之一到一半的间隔时间高于EC90[17] 临床开发进展与数据预期 * 单药治疗研究已招募37名患者，最后一名患者于9月给药[19] * 与fulvestrant联合的双药研究已招募34名患者，最后一名患者于7月给药[14][19] * 两项三药联合研究正在进行中：OKI-219 + ribociclib + fulvestrant（用于HR阳性乳腺癌）和OKI-219 + trastuzumab + tucatinib（用于HER2阳性乳腺癌）[16][19] * 关键数据读出时间点：单药治疗数据将在2025年第一季度报告，双药研究更成熟的数据集和三药研究的初步数据（耐受性、联合用药能力、缺乏药物相互作用DDI、早期疗效）预计在2026年第一季度报告[14][15][17] * 将报告的数据包括游泳图、瀑布图、PK图以及全面的安全性更新，并将通过ctDNA分析评估靶点结合和活性[18][44] * 公司将进行跨试验比较，旨在显示在相似患者群体中，与竞争对手（如Relay, Scorpion, Inavolisib）相比，疗效相似或更优，但安全性和耐受性更佳[41][48] 市场机会与商业化考量 * 在乳腺癌领域，针对H1047R特异性突变的可治疗患者群体庞大：辅助治疗环境中对先前CDK和芳香化酶抑制剂治疗失败的患者有25,000名，一线治疗有9,000名患者[11] * 公司认识到联合疗法将定义乳腺癌的二线和一线治疗，因此强调与已确立的疗法（如CDK4/6抑制剂、SERDs、ADC药物、HER2靶向药）的联合用药能力至关重要[10][20] * 制药合作伙伴最关心的是其药物能否在不改变已确立剂量的情况下与他们的方案联合使用[20][21] * 除了乳腺癌，PI3Kα突变也存在于其他实体瘤中，如结肠癌、肺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌等，这是未来的潜在开发方向[7] 新兴机遇与财务状况 * 公司发现了一个新兴且巨大的机遇：将选择性分子（尤其是耐受性良好的如OKI-219）应用于血管畸形等血管异常疾病，尽管被列为罕见病，但患者数量众多，商业机会显著[3][22][23] * 截至9月30日，公司拥有7000万美元现金及现金等价物[22] 其他重要细节 * 公司团队源自Array BioPharma，拥有发现和开发二十多种激酶抑制剂的丰富经验[4] * 已引入片剂配方，旨在提高性能、降低变异性、节约成本并加速注册研究[17][37] * 临床试验设计允许曾接受过PI3K抑制剂治疗的患者入组，分析既往治疗线数和类型对疗效的影响是未来定位和试验设计的关键[27][29][30]