公司概况 * 公司为OnKure Therapeutics (NasdaqGM: OKUR)，专注于开发选择性靶向PI3Kα突变体的抗癌药物[1][2] 核心产品管线与策略 * 核心产品OKI-219是一种高选择性H1047R抑制剂，正在进行PIKture-01临床研究[4] * 单药治疗剂量递增已完成，后续随访正在进行中，同时也在进行与fulvestrant联合的双药疗法研究[4] * 近期已启动三药联合研究，用于HR阳性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌的一线或早期治疗[5] * 公司正在开发泛突变选择性（pan-mutant selective）分子，可抑制PI3Kα的所有热点突变，这些分子预计将在2026年完成临床前开发[5] * 公司还针对E542K（螺旋结构域）突变开发高选择性药物，并发现了一个新的变构结合位点（蓝色位点）进行早期药物发现[6] * 公司策略是保持平衡的产品组合，让数据决定最终推进哪个分子，避免投资冗余项目[25][26] 产品差异化优势 * OKI-219对H1047R突变体相较于野生型的选择性高达80倍以上，而竞争对手Alpelisib无选择性，RLY-2608为3.8倍，Scorpion分子为8.8倍[9][10] * 高选择性旨在实现最佳疗效，同时避免不可接受的剂量限制性毒副作用[3][10] * OKI-219在临床前模型中显示出高效力，能在耐受良好的剂量下根除肿瘤[13] * 该分子具有高脑渗透性（Kpu为0.6），并且在有效剂量下不会引起竞争对手药物常见的高靶向毒性（如高血糖、胰岛素升高）[13] * PK数据显示，在大部分给药间隔内，药物浓度高于EC80（达到近最佳疗效所需浓度），并有三分之一到一半的间隔时间高于EC90[17] 临床开发进展与数据预期 * 单药治疗研究已招募37名患者，最后一名患者于9月给药[19] * 与fulvestrant联合的双药研究已招募34名患者，最后一名患者于7月给药[14][19] * 两项三药联合研究正在进行中：OKI-219 + ribociclib + fulvestrant（用于HR阳性乳腺癌）和OKI-219 + trastuzumab + tucatinib（用于HER2阳性乳腺癌）[16][19] * 关键数据读出时间点：单药治疗数据将在2025年第一季度报告，双药研究更成熟的数据集和三药研究的初步数据（耐受性、联合用药能力、缺乏药物相互作用DDI、早期疗效）预计在2026年第一季度报告[14][15][17] * 将报告的数据包括游泳图、瀑布图、PK图以及全面的安全性更新，并将通过ctDNA分析评估靶点结合和活性[18][44] * 公司将进行跨试验比较，旨在显示在相似患者群体中，与竞争对手（如Relay, Scorpion, Inavolisib）相比，疗效相似或更优，但安全性和耐受性更佳[41][48] 市场机会与商业化考量 * 在乳腺癌领域，针对H1047R特异性突变的可治疗患者群体庞大：辅助治疗环境中对先前CDK和芳香化酶抑制剂治疗失败的患者有25,000名，一线治疗有9,000名患者[11] * 公司认识到联合疗法将定义乳腺癌的二线和一线治疗，因此强调与已确立的疗法（如CDK4/6抑制剂、SERDs、ADC药物、HER2靶向药）的联合用药能力至关重要[10][20] * 制药合作伙伴最关心的是其药物能否在不改变已确立剂量的情况下与他们的方案联合使用[20][21] * 除了乳腺癌，PI3Kα突变也存在于其他实体瘤中，如结肠癌、肺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌等，这是未来的潜在开发方向[7] 新兴机遇与财务状况 * 公司发现了一个新兴且巨大的机遇：将选择性分子（尤其是耐受性良好的如OKI-219）应用于血管畸形等血管异常疾病，尽管被列为罕见病，但患者数量众多，商业机会显著[3][22][23] * 截至9月30日，公司拥有7000万美元现金及现金等价物[22] 其他重要细节 * 公司团队源自Array BioPharma，拥有发现和开发二十多种激酶抑制剂的丰富经验[4] * 已引入片剂配方，旨在提高性能、降低变异性、节约成本并加速注册研究[17][37] * 临床试验设计允许曾接受过PI3K抑制剂治疗的患者入组，分析既往治疗线数和类型对疗效的影响是未来定位和试验设计的关键[27][29][30]