涉及的公司与行业 * 公司为Tenax Therapeutics (NasdaqCM: TENX) 专注于开发治疗PH-HFpEF（射血分数保留型心力衰竭引起的肺动脉高压）的药物[1][2] * 行业为生物制药 特别是针对心血管疾病领域[2][4] 核心临床项目与进展 * 公司正在美国与加拿大进行一项名为LEVEL的PH-HFpEF患者3期临床试验 自2024年3月开始入组[2] * 预计在2026年上半年完成230名受试者的入组 并在2026年下半年获得数据[2] * 预计在未来几周内宣布启动第二项3期试验 该试验将针对类似患者 但终点为26周（第一项为12周）并扩展至全球约15个国家[2] * 公司首席医疗官Stuart Rich是该项目的关键人物 曾主导首个显示PH-HFpEF临床获益（六分钟步行距离）的2期试验[3] 目标市场与患者概况 * PH-HFpEF在美国的患者群体估计为220万至370万人[4] * 患者症状明显 日常活动如烹饪 购物等会因呼吸困难而受限 并会主动寻求医疗帮助[4] * 诊断路径通常从内科医生开始 经超声心动图检查后转诊至心脏病专家或肺动脉高压专家[4] * 该市场与PAH（肺动脉高压）不同 PAH是罕见病 药物价格高昂且需血流动力学数据确认诊断 而PH-HFpEF更常见 诊断路径也不同[5] * 公司估计该疾病的潜在可寻址市场规模达200亿美元[40] 药物作用机制与差异化 * 核心药物levosimendan（Levo）的作用机制被认为是通过作用于脾循环 特异性降低左心室充盈压（楔压）而非直接降低肺动脉压力[8][11] * 公司认为PH-HFpEF的根本问题是心脏和肺部血容量过多 Levo通过减少容量超负荷来降低楔压 从而改善症状[11] * 与已获批的肺血管扩张剂不同 那些药物以降低肺动脉压为目标 在PH-HFpEF的试验中均告失败[8] * 药物同时具有正性肌力作用 但在HFpEF患者中未观察到对左心室射血分数的影响 其作用可能体现在右心室[12][13] 临床试验设计与数据 * 主要临床终点是六分钟步行距离 而非PVR（肺血管阻力）公司将药物作用机制 血流动力学反应（楔压降低）与六分钟步行改善相关联[10][11][17] * LEVEL试验的统计把握度基于25米的效应量设定 标准差假设为55米[27][28] * 试验方案包含样本量重新评估 在150名患者随机化后可进行调整以确保90%的统计把握度 但公司未披露评估时间[29][30][31] * 在之前的HELP试验中 基线六分钟步行距离为282米 治疗组观察到29米的改善（在药物谷浓度时测得）[20][37] * 口服制剂有望提供比IV制剂更稳定的血药浓度 可能带来更好的疗效[37] * 试验允许患者使用SGLT2抑制剂和GLP-1激动剂 但要求入组前稳定剂量使用至少90天 公司将在试验后分析这些药物对结果的影响[23][25] 竞争格局与外部数据 * 公司注意到其他针对Group 2 PH或HFpEF的试验 如CADENCE（sotatercept）和REFIRE 但认为其患者群体略有不同（如病情较轻）[9] * 对于CADENCE研究显示的PVR降低 公司认为其临床意义尚不明确 并坚信其药物机制是根本性的 不担心被替代[14][15][16] * 公司持开放态度 认为未来其他药物可能与levosimendan联用以提高疗效[15] 监管路径与财务情况 * 公司计划基于两项3期试验（p值小于0.05）提交申请 目前未与监管机构讨论基于单一项试验申报的可能性[39] * 监管机构可能要求较大的安全性数据库 因为目标患者群体巨大（约300万美国患者）且目前无可用药物[39][40] * 公司资金充足 通过一年前的1亿美元融资和今年3月的2500万美元融资 预计资金可支撑至2027年底 足以覆盖LEVEL试验顶线数据公布后12个月以上[42][43]

**涉及的公司和行业** * **公司**：Tenax Therapeutics (TENX) [1] * **行业**：生物制药，专注于心血管疾病领域，特别是射血分数保留的心力衰竭相关肺动脉高压 [2] **核心观点和论据** * **产品管线与开发进展** * 公司核心产品为TNX-103 一种口服左西孟旦制剂 目标成为治疗PH-HFpEF的同类首创疗法 [2] * TNX-103目前处于后期开发阶段 正在进行三期LEVEL研究 顶线数据预计在2026年下半年公布 [2] * 另一项全球三期研究LEVEL II计划于今年启动 [2] * 公司拥有四项方法用途专利 保护范围涵盖HFpEF和PH-HFpEF适应症的任何配方 专利保护期预计至2040年及以上 [68][69][70] * **疾病机制与治疗靶点** * PH-HFpEF的一个根本问题是全身静脉容量受损 导致静脉循环中血容量过多 即容量超负荷 [5][6] * 在PH-HFpEF患者中 脾脏储血池持续收缩 导致过多血液持续涌入胸腔 心脏和肺部 而患者僵硬的心脏无法适应这种容量增加 从而引发症状和心衰住院 [8][9][12][16] * 左西孟旦具有脾脏循环特异性静脉舒张特性 旨在通过减少心脏和肺部血容量来逆转这种异常生理状态 [9][19] * **二期HELP研究数据与概念验证** * 二期HELP研究证实 左西孟旦能降低PH-HFpEF患者的运动肺毛细血管楔压 [19][29] * 研究显示85%的患者对运动楔压降低有反应 这是首次在此类患者中证实此效果 [20] * 研究观察到29米的六分钟步行距离改善 被认为是该患者群体中唯一阳性研究 [32] * 从静脉制剂转为口服制剂的过渡研究显示 患者在堪萨斯城心肌病问卷的七个症状域中有六个出现改善 六分钟步行距离进一步增加7米 利钠肽水平较静脉治疗时降低23% [33] * **三期LEVEL研究的风险降低策略** * 研究设计基于二期HELP研究中有反应患者的血流动力学特征进行富集 入选标准包括静息楔压≥18 mmHg 平均肺动脉压≥30 mmHg等 以确保入组最有可能对药物产生反应的患者 [30] * 研究包含了运动血流动力学数据支持 而其他PH-HFpEF研究通常缺乏此数据 [29][47] * 口服左西孟旦有长期使用遗产数据 支持其每日给药的最佳剂量和安全性 预计比每周一次静脉给药产生更好的效果 [32][78] * **与竞争疗法的对比分析** * 公司认为肺动脉血管舒张剂作为PH-HFpEF的单药治疗存在风险 因其可能降低肺血管阻力 但同时增加左心房压力 反而加重肺部充血 [41][42][49][55] * 提及多项已失败的肺动脉血管舒张剂临床试验 如Macitentan的Serenade试验和VOLAN Relaxin的HFpEF试验 后者显示心衰住院风险非显著性增加26倍 NT-proBNP水平升高 血液稀释等负面信号 [55][60][61] * 当前其他公司如Cadence Sotatercept APEX Tectonic REFIRE AstraZeneca 的三期试验仍将静息PVR降低作为主要终点 且未进行患者富集 公司对此策略表示担忧 [50][51] * **专家观点与临床观察** * 专家指出在PH-HFpEF中 过度关注PVR是具有误导性的 右心室关心的是总后负荷 而非PVR的具体构成 且运动状态下的评估至关重要 [45][46][47] * 参与临床试验的专家观察到患者报告了显著的生活质量改善 即使在从静脉转为口服的开放标签扩展期中 效果依然令人鼓舞 [38][39][73][76][80] * 对于三期LEVEL研究 专家认为六分钟步行距离改善15-20米将是非常显著的结果 与GLP-1受体激动剂在该领域的改善幅度相当 [90][91] **其他重要内容** * **监管路径**：公司目前计划在完成LEVEL和LEVEL II两项试验后提交申请 对于加速审批的可能性 将取决于LEVEL试验的效果大小和安全性数据库的要求 [65][67] * **联合治疗潜力**：专家认为左西孟旦可与SGLT2抑制剂等PH-HFpEF标准护理药物联合使用 彼此兼容 [94][96] * **患者群体细分**：基于Rebalance试验的教训 指出PH-HFpEF患者中存在容量超负荷亚组 该亚组最可能从左西孟旦的预负荷减少中获益 而左西孟旦对右心室功能的支持可能使其优于单纯的脾神经阻滞 [100][102][103][104] * **二期HELP研究终点分析**：二期HELP研究主要终点未达到统计学显著性被归因于试验设计 即每周一次静脉给药导致评估时药物处于谷浓度 而非药物无效 [105][107][108]