文章核心观点 - 一项发表于《Cell Reports Medicine》的研究挑战了阿尔茨海默病不可逆转的百年教条，通过药物P7C3-A20恢复大脑NAD+稳态，在小鼠模型中成功逆转了晚期阿尔茨海默病的病理和认知障碍，并在人类大脑中找到了相应的治疗靶点，为疾病治疗提供了全新方向 [2][10] 疾病现状与科学背景 - 全球有超过5000万阿尔茨海默病患者，预计到2050年患者数量将突破1.5亿 [1] - 当前治疗方法主要针对β-淀粉样蛋白或症状缓解，效果有限 [1] - 部分携带致病基因或大脑有病理改变（NDAN）的个体能保持认知完好，提示大脑存在内在“韧性”机制，可能抵抗或延迟疾病进展 [1] 关键科学发现：NAD+稳态的核心作用 - 研究聚焦于细胞能量代谢核心分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），其水平随阿尔茨海默病进展在小鼠和人类大脑中显著下降 [5] - 疾病严重程度与NAD+稳态失衡程度直接相关 [5] - 在保持认知正常的NDAN个体中，其基因表达模式显示NAD+稳态得到了良好维持 [9] 实验药物P7C3-A20的疗效 - 化合物P7C3-A20能够恢复大脑中的NAD+稳态，且不会使NAD+水平异常升高，避免了潜在安全风险 [7] - 在已出现明显病理和认知障碍的晚期阿尔茨海默病模型小鼠（5xFAD和PS19模型）中，P7C3-A20治疗实现了全方位逆转，效果在两种模型中均得到验证 [7] - 具体逆转效果包括：认知功能（记忆、学习）恢复、脑部病理（tau蛋白磷酸化、血脑屏障损伤、氧化应激）改善、神经炎症反应下降、以及海马体神经发生增加和神经元死亡减少 [8] 人类大脑证据与转化价值 - 蛋白质组学分析识别出46种在人类和小鼠阿尔茨海默病大脑中异常表达、且经P7C3-A20治疗后恢复正常的蛋白质 [9] - 这些蛋白质涉及蛋白质稳态、RNA代谢、线粒体功能等关键过程，为未来药物开发提供了新的靶点 [9] - 该研究的突破性体现在：概念上首次证明晚期阿尔茨海默病样病变可被逆转；机制上明确了NAD+稳态的核心作用；转化上在人类大脑中找到了相应治疗靶点 [10][14] 未来展望 - 研究团队计划下一步开展临床前安全性和有效性评估，为未来的人体临床试验奠定基础 [14] - 针对NAD+稳态的治疗策略可能为阿尔茨海默病提供全新的治疗方向 [14]