KRAS G12C抑制剂联合疗法在结直肠癌治疗中的突破与挑战 - KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因之一，在多达50%的结直肠癌病例中观察到其发生突变，该突变型癌症长期以来治疗选择有限且预后不佳[2] - 近期KRAS G12C抑制剂与EGFR抗体联合使用获得突破，在KRAS G12C突变型结直肠癌患者中实现了34%-46%的客观缓解率，并促使该联合疗法获得美国FDA加速批准[2] - KRAS G12C抑制剂在非小细胞肺癌和结直肠癌中的成功，极大地推动了针对其他常见KRAS致癌突变的创新抑制剂的研发[2] KRAS-EGFR双重靶向治疗的耐药性机制 - 尽管KRAS和EGFR的双重靶向治疗颇具前景，但患者响应持续时间较短，大多数患者在数月内因耐药性而复发[3] - 近期研究已确定该联合疗法的几种耐药机制，包括继发性KRAS突变、KRAS上游或下游基因的改变以及其他RAS同源物的改变[3] - 约三分之一复发的肿瘤缺乏可检测到的基因组改变，表明非遗传机制在KRAS-EGFR双重治疗耐药性中也发挥着重要作用[3] 谱系可塑性驱动耐药的核心发现 - 研究发现结直肠癌细胞在KRAS和EGFR双重抑制的治疗压力下，会发生向类潘氏细胞状态的谱系转变以存活[4][6] - 通过整合转录组分析和CRISPR基因筛选，研究确定转录因子SMAD1是这种谱系可塑性的关键调控因子，它通过直接激活FGFR3信号通路来促进耐药性[4][6] - 在多个临床前模型中，通过基因或药物抑制FGFR3可阻止结直肠癌细胞向类潘氏细胞转变，恢复药物敏感性，并与KRAS-EGFR双重抑制产生协同作用[6] 克服耐药性的潜在新策略 - 该研究阐明了SMAD1-FGFR3调控轴触发了类潘氏细胞可塑性，从而导致结直肠癌对KRAS-EGFR双重疗法产生耐药性[8] - 研究结果强调了阻断FGFR3是克服由可塑性驱动的药物耐受性的一种有前景的新策略[8] - 靶向消融类潘氏细胞或共靶向FGFR3，可显著增强双重疗法的反应并克服由可塑性驱动的耐药性[6][8]