核心观点 - GRI Bio公司宣布其治疗特发性肺纤维化（IPF）的在研药物GRI-0621在2a期临床试验中取得积极顶线数据，该药物显示出良好的安全性与耐受性，并在生物标志物和肺功能方面显示出改善潜力，提示其可能具有逆转纤维化和修复肺组织的疾病修正潜力 [1][9] 临床试验设计与结果概览 - 该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的2a期临床试验，共招募35名IPF患者，以2:1比例随机分配接受每日一次口服4.5mg GRI-0621或安慰剂，治疗为期12周 [11] - 研究达到了主要终点，显示GRI-0621在12周治疗期内耐受性良好，与早期在超过1700名受试者中进行的、长达一年的研究结果一致 [1][11] - 研究达到了次要终点和探索性终点，显示GRI-0621在改善胶原蛋白周转生物标志物和肺功能方面具有积极信号 [1][10] 安全性及耐受性数据 - 在12周治疗期间，未观察到安全或耐受性问题，最常见的报告不良事件为皮肤干燥、嘴唇干燥、肌肉和关节疼痛 [3] - 与安慰剂组相比，GRI-0621治疗组未报告咳嗽增加（GRI-0621组为0%，安慰剂组为25%）或胃肠道疾病增加（腹泻报告率分别为13%对33%）[3] - 研究中未发生与药物相关的严重或严重不良事件，与现有已批准治疗联用时也未增加胃肠道问题 [1][3] - 入组受试者中80%正在接受背景治疗（吡非尼酮或尼达尼布）[3] 生物标志物数据与疾病修正潜力 - 接受GRI-0621治疗的受试者显示血清胶原蛋白周转生物标志物改善，提示纤维化解体和肺泡基底膜修复机制被诱导 [1][4] - VI型胶原合成生物标志物PRO-C6在GRI-0621治疗组从基线下降3%，而在安慰剂加标准治疗组上升12% [4] - VI型胶原降解生物标志物C6M在GRI-0621治疗组从基线上升6%，而在安慰剂加标准治疗组下降3% [4] - VI型胶原重塑率从安慰剂治疗组的促纤维化（+10%，纤维化持续恶化）转变为GRI-0621治疗组的促纤维分解（-7%，纤维化解体）[4] - IV型胶原合成生物标志物PRO-C4在GRI-0621治疗组从基线上升9%，而在安慰剂加标准治疗组下降2% [5] - IV型胶原降解生物标志物C4Ma3在GRI-0621治疗组的下降幅度小于安慰剂加标准治疗组（10% 对 24%）[5] - IV型胶原重塑率从安慰剂治疗组的促纤维分解（-16%，基底膜持续破坏）转变为GRI-0621治疗组的中性（0%）[5][6] - 基因表达数据显示，与安慰剂加标准治疗相比，GRI-0621显著降低了与肺泡AT1细胞再生相关的DLK1基因（LogFC -6.46）[7] - 与安慰剂治疗受试者相比，GRI-0621治疗患者还观察到中性粒细胞和巨噬细胞活性降低，以及与纤维化、疾病进展和死亡率相关基因的下调 [8] 肺功能（FVC）数据 - 治疗6周和12周时，GRI-0621显示出用力肺活量（FVC）增加 [1] - 与安慰剂加标准治疗相比，GRI-0621治疗组的FVC从基线的安慰剂校正变化增加了99毫升，而同时接受GRI-0621和标准治疗亚组的增加为139毫升 [10] - 为减少数据异常值影响进行的事后分析显示，GRI-0621治疗组的FVC从基线的安慰剂校正变化增加了54毫升，而联合治疗亚组增加了81毫升 [10] - 总体而言，39%的GRI-0621治疗受试者在12周时FVC增加，而安慰剂治疗组有80%的受试者在12周时FVC下降 [1][10] - 在12周时，未出现FVC下降的受试者比例是标准治疗组的两倍 [10] 公司背景与研发管线 - GRI Bio是一家临床阶段的生物制药公司，专注于通过靶向自然杀伤T（NKT）细胞的活性来改变炎症、纤维化和自身免疫性疾病的治疗方式 [14] - 公司的先导项目GRI-0621是一种RARβγ激动剂，可抑制iNKT细胞等关键免疫细胞的活性，正在开发为治疗IPF的新型口服疗法 [14] - 公司还正在开发一系列新型2型多样化NKT（dNKT）激动剂，用于治疗系统性红斑狼疮 [14] - 公司拥有一个包含超过500种专有化合物的库，有能力推动不断增长的研发管线 [14]