研究背景与疾病概述 - 唐氏综合征是最常见的遗传性染色体非整倍体形式，在每700例活产婴儿中约有1例，其发生率随母亲年龄增长而增加[2] - 约50%的唐氏综合征患儿会出现先天性心脏缺陷，其中房室管缺损是最常见类型，其在唐氏综合征患儿中出现的概率是普通人群的约1000倍[2] - 具体是哪个基因的拷贝数增加导致了这一出生缺陷此前尚不清楚，限制了针对性治疗方法的开发[2] 核心研究发现 - 研究确定位于21号染色体上的HMGN1基因的拷贝数增加，是导致唐氏综合征患者先天性心脏缺陷的关键因素[3][5] - 单细胞转录组学表明，唐氏综合征使人类心外膜心肌细胞向心室心肌细胞状态转变[5] - CRISPR激活结合单细胞RNA测序显示，HMGN1的表达上调会模拟这种心肌细胞重编程的转变[5] 研究模型与验证 - 研究团队使用了人类多能干细胞和唐氏综合征小鼠模型进行实验[5] - 在21三体细胞中删除一个HMGN1等位基因，可恢复该基因的正常表达[5] - 在唐氏综合征小鼠模型中，通过降低Hmgn1剂量，可恢复AVC心肌细胞的类似转录变化，从而修复心脏瓣膜间隔缺陷[7] 研究意义与结论 - 研究发现表明，HMGN1是唐氏综合征患者房室管发育和心脏隔膜形成过程中的剂量敏感调控因子[8] - 该研究提供了一个利用同基因系统剖析非整倍体相关发病机制，以在复杂遗传综合征中定位致病基因的范例[8] - 该研究成果于2025年10月22日由Gladstone研究所博士后Li Feiya作为共同第一作者发表在《Nature》期刊上[2][9]