涉及的公司与行业 * **公司**：Aardvark Therapeutics (纳斯达克代码：AARD) [1] * **行业**：生物制药，专注于肥胖症及罕见病（普瑞德-威利综合征）治疗领域 [6][7] 核心观点与论据 * **药物机制**：公司核心药物ARD-101是一种口服小分子药物，其作用机制独特，为肠道限制性药物，全身吸收极少 [6] 该药物通过激活肠道中的苦味受体，诱导肠内分泌细胞释放一系列肠道肽激素（如CCK、GLP-1、GIP等），这些激素通过迷走神经向大脑传递信号以抑制饥饿感 [11][12] * **产品管线**：公司开发了两种方案，单药ARD-101用于治疗罕见病普瑞德-威利综合征，而ARD-101与西他列汀（Sitagliptin，即默克公司的Januvia，即将仿制药化）的复方制剂则用于治疗普通肥胖症 [7][12] * **复方制剂增效原理**：单药诱导分泌的GLP-1、GIP等激素是DPP-4酶的底物，会被快速降解（半衰期约1.5至2分钟）[15] 联合使用DPP-4抑制剂西他列汀，可以延长这些激素的生物活性，从而增强减肥效果 [12][15] * **临床前数据（肥胖症）**：在黄金标准模型（高脂饮食小鼠）中，复方制剂在30天内实现了19%的体重减轻，与替尔泊肽（Tirzepatide）在同一模型中的20.5%减重效果接近 [21] * **临床数据（肥胖症）**：在一项为期28天、无饮食运动干预的随机安慰剂对照II期研究中，单药ARD-101在肥胖患者中实现了与安慰剂相比1.3公斤的体重差异 [24][27][29] 作为参照，2.4毫克司美格鲁肽（Semaglutide）在28天内的减重约为1.6公斤 [29] 该研究使用的是低剂量ARD-101，且公司预计联合西他列汀会进一步增强此信号 [30] * **普瑞德-威利综合征III期试验**：名为HERO的潜在注册性III期试验已于今年第二季度完成首例患者给药，预计在2026年第三季度获得顶线数据 [32] 主要终点是评估暴食行为的HQ-CT9问卷评分，而非体重减轻 [33][35] 公司拥有孤儿药资格 [36] * **普瑞德-威利综合征II期数据**：在28天的治疗期内，DEXA扫描数据显示体脂百分比降低了1.5%，同时瘦体重增加了2% [37] * **与竞品对比**：竞品ViCat（氯甲苯噻嗪胆碱）已于2025年3月底获批，同样以HQ-CT评分为终点 [39][40] 公司认为ARD-101的获益程度显著，且无肾功能不全禁忌，并可能通过提高胰岛素敏感性来改善高血糖，这与ViCat需要监测高血糖不同 [39] 公司认为两种疗法并非互斥，且部分患者可能无法持续使用ViCat [51] * **药物额外优势**：除了抑制饥饿，药物机制可能对普瑞德-威利患者伴随的极度焦虑、全身性炎症和严重便秘（肠道传输时间常达5天）也有改善潜力，这些是关键的探索性终点 [51][52] * **药物特性**：药片有包衣，旨在在肠道释放，避免口腔中产生苦味感知 [31] 其他重要内容 * **复方制剂的禁忌**：由于西他列汀会增加胃轻瘫风险（对普瑞德-威利综合征患者是已知的死亡风险），因此复方制剂可能禁用于该罕见病患者，尽管其对减重更有效 [10] * **试验设计考量**：对于普瑞德-威利综合征的III期试验，公司认为无需像竞品那样进行撤药研究（withdrawal study），因为预计在传统的前瞻性研究中就能观察到评分差异，但公司保留了进行撤药试验的选择权 [47] * **临床意义阈值**：对于HQ-CT评分，即使降低1分，只要没有不良事件抵消，许多关键意见领袖和患者也会认为具有临床意义 [46] * **作用特点**：该药物通过解决饥饿感，使禁食变得更容易，从而有助于减肥 [30]

公司及行业 * 公司为Aardvark Therapeutics (NasdaqGS: AARD)，一家位于圣地亚哥的生物技术公司，专注于开发调节进食行为的小分子口服药物[2] * 行业为生物制药，特别是针对肥胖症及相关代谢疾病（如Prader-Willi综合征）的疗法开发[2][3] 核心观点与论据 **1 药物作用机制** * 核心药物ARD-101是一种口服、肠道限制性药物，通过激活肠道味觉受体（非舌部），引发多种肠道肽激素（如GLP-1）释放，进而通过肠-脑轴信号传导抑制饥饿感，而非食欲[2][5] * 该机制与当前主流通过中枢神经系统起作用的肥胖药物（如GLP-1受体激动剂）不同，是以更生理性的方式激活正常的肠-脑轴[5][6] * 药物99%停留在肠道内，作用于肠道内分泌细胞[5] **2 目标疾病与差异化** * 首要适应症为Prader-Willi综合征的食欲亢进，该病症由饥饿驱动，患者饥饿素水平高达正常人的4倍，且会进食非食物物品[9][10] * 公司认为GLP-1药物在Prader-Willi综合征中效果不佳，因其主要抑制食欲（奖励驱动），而该病症的核心问题是病理性饥饿[10][11] * 药物可能也适用于普通肥胖症[2] **3 临床数据（ARD-101）** * 二期研究（n=18，28天治疗期）显示，HQ-CT9评分相对基线降低近50%，部分应答者评分降低高达16点[28][35] * 观察到积极轶事：患者餐盘剩食、因分心忘记进餐时间、焦虑减轻、肠道习惯改善、炎症减少[29][30] * 身体成分数据显示，28天内平均体脂百分比降低1.5%，去脂体重增加2%[31] * 与竞争研究中28天内约2点的典型变化相比，ARD-101的效果（平均降低约8点或更多）显著更强[35] **4 三期试验设计** * 入组标准扩展至13岁及以上患者（二期为17岁及以上），并计划进一步降低年龄限制[43] * 采用第二次基线评估以消除入组报告偏倚，减少安慰剂效应[44] * 每组45名患者，即使假设标准差为6，也有90%的置信度检测到与安慰剂相比4点的HQ-CT差异；公司相信真实效应差异大于6点[45] * 设有中期分析进行样本量重新估计，可选增加患者至最多约130名[46][49] * 顶线数据预计明年读出[42] **5 其他研发管线（ARD-201）** * ARD-201是ARD-101与西格列汀的固定剂量复方，西格列汀可抑制DPP-4酶，延长ARD-101释放的激素半衰期[51] * 在饮食诱导肥胖小鼠模型中，ARD-201导致19%的体重减轻，与替尔泊肽在同一模型中的20.5%减重效果相近[52] * 联合微量替尔泊肽（1/10剂量）可使小鼠体重减少30%[53] * 临床研究计划复制这些观察结果[53] 其他重要内容 **1 剂量选择依据** * 三期试验剂量从二期的200 mg BID提升至800 mg BID，以补偿可能存在的食物稀释效应，且因药物肠道限制性，高剂量仍远低于毒性限值，安全性良好[39] **2 对通路功能的信心** * 公司认为Prader-Willi患者的肠-脑轴通路依然存在且功能正常，临床疗效和轶事证据（如餐盘剩食）支持这一点[24][29] **3 开发计划与时间点** * 关于三期试验中期分析的更新，可能在11月初的肥胖周或第三季度更新中提供[47] * ARD-201中的西格列汀成分预计在2026年仿制药化[51]