核心观点 - Crinetics Pharmaceuticals宣布其用于治疗经典先天性肾上腺皮质增生症的研究性候选药物atumelnant已启动III期临床试验首位患者给药 该药物是一种首创的口服ACTH受体拮抗剂 旨在通过阻断肾上腺中导致过量雄激素产生的通路来控制疾病 [1][2] 药物研发进展 - atumelnant是首个也是唯一一个处于临床开发后期的小分子ACTH受体拮抗剂 其III期研究CALM-CAH是一项随机、安慰剂对照试验 旨在评估药物在降低过量雄激素、改善糖皮质激素使用及其他反映疾病控制的临床结果方面的效果 [2][3] - 该药物近期获得了美国FDA授予的用于治疗经典CAH的孤儿药资格认定 [3] - 基于一项为期12周的II期研究积极结果 公司推进了这项用于成人的注册性III期试验 II期数据显示 atumelnant治疗与关键生物标志物（包括雄烯二酮和17-羟孕酮）以及肾上腺大小和月经恢复等其他疾病活动临床指标的降低相关 [2][4] 药物作用机制与潜力 - atumelnant是一种每日一次的口服药物 选择性作用于肾上腺的黑皮质素2型受体 临床前模型显示其对MC2R具有强结合亲和力 并能抑制ACTH控制下的肾上腺源性糖皮质激素和雄激素 [4] - 该药物有潜力为先天性肾上腺皮质增生症和ACTH依赖性库欣综合征患者提供变革性治疗 可能彻底改变这些疾病的管理方式 [4] 公司业务与管线 - Crinetics Pharmaceuticals是一家专注于通过科学转化内分泌疾病及相关肿瘤治疗的全球性制药公司 其核心专长在于利用具有特定药理学特性小分子靶向G蛋白偶联受体 [5] - 公司的核心产品PALSONIFY™是首个获美国FDA批准的每日一次口服疗法 用于治疗对手术反应不足或无法手术的成人肢端肥大症患者 该药也正针对神经内分泌肿瘤相关的类癌综合征进行临床开发 [6] - 公司拥有超过10个已披露项目的深度管线 包括处于开发后期的atumelnant 以及用于治疗表达SST2的神经内分泌肿瘤和其他实体瘤的非肽药物偶联候选药物CRN09682 [6] - 其他发现项目还涉及多种内分泌疾病 如神经内分泌肿瘤、格雷夫斯病、多囊肾病、甲状旁腺功能亢进症、糖尿病、肥胖症以及GPCR靶向的肿瘤适应症 [7]

核心观点 - Tectonic Therapeutic公司宣布其候选药物TX45在治疗第二类肺动脉高压伴射血分数降低的心力衰竭患者的1b期B部分临床试验中获得积极的顶线结果，药物耐受性良好并在左心功能和肺血流动力学方面显示出有意义的改善[1][8] 临床试验设计与进展 - 本次1b期B部分试验旨在评估TX45在第二类肺动脉高压伴射血分数降低的心力衰竭患者群体中的效果，是基于此前在射血分数保留的心力衰竭患者中获得积极结果的A部分试验的扩展[2] - 公司目前正在进行为期24周的APEX二期临床试验，以评估TX45在射血分数保留的心力衰竭患者中的疗效，顶线结果预计在2026年公布[2] - APEX二期临床试验特别纳入了肺血管阻力大于3 Wood单位的混合型毛细血管前后肺动脉高压患者群体，并将该群体作为主要终点[2] 1b期B部分试验关键结果 - 试验共入组14名第二类肺动脉高压伴射血分数降低的心力衰竭患者[4] - 在14名患者中，7名患者肺血管阻力大于3 Wood单位，5名患者肺血管阻力大于2 Wood单位但小于3 Wood单位，2名患者为孤立性毛细血管后肺动脉高压[4] - 药物TX45单次静脉给药后耐受性良好，未出现严重或重度不良事件、具有临床意义的血压变化或免疫相关反应[8][11] 血流动力学改善数据 - 肺动脉楔压平均较基线降低29.2%（95%置信区间：-36.0%至-22.4%）[7] - 肺血管阻力在肺血管阻力大于3 Wood单位的亚组中平均降低19.7%（95%置信区间：-45.2%至+5.8%），在肺血管阻力大于2 Wood单位的亚组中平均降低10.3%（95%置信区间：-36.6%至+15.9%）[9] - 心输出量平均较基线增加17.3%（95%置信区间：+5.2%至+29.3%）[9] - 全肺阻力平均较基线降低29.2%（95%置信区间：-37.1%至-21.3%）[9] - 平均肺动脉压平均较基线降低19.3%（95%置信区间：-24.8%至-13.8%）[9] 超声心动图持久性数据 - 在给药后第29天，左心室射血分数平均较基线改善19.4%（95%置信区间：+9.0%至+29.8%）[14] - 右心室面积变化分数平均较基线改善20.3%（95%置信区间：+3.2%至+37.3%）[14] - 三尖瓣环平面收缩偏移与收缩期肺动脉压的比值平均较基线改善36.3%（95%置信区间：+11.3%至+61.2%）[14] 药物机制与公司背景 - TX45是一种长效Fc-松弛素融合蛋白，通过激活松弛素激素的G蛋白偶联受体靶点RXFP1发挥作用，具有血管舒张、抗纤维化和抗炎活性[14][15] - 公司专注于发现和开发调节G蛋白偶联受体活性的治疗性蛋白质和抗体，并利用其专有的GEODe™技术平台[16]