文章核心观点 - 中国科学院上海药物研究所团队开发了一种全新的非吸收型载体-药物偶联物策略，该策略通过靶向肠道局部的TGR5受体，实现了持续且安全的降血糖效果，其效果在小鼠和猪模型中超过了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，为解决TGR5激动剂因肝胆毒性导致的成药难题提供了新思路 [2][3] 研究背景与科学问题 - TGR5是一种在肠内分泌L细胞中表达的胃肠道GPCR，能被胆汁酸激活并促进GLP-1分泌，从而在葡萄糖利用中发挥作用 [2] - 然而，TGR5在体内多组织分布，长期补充外源TGR5激动剂会引发肝胆毒性，这大大限制了TGR5激动剂的开发 [2] 创新性解决方案 - 研究团队设计了一种名为TGR5靶向的载体-药物偶联物的仿生受体激动剂 [4] - 该载体以棒状介孔硅微粒为骨架，表面修饰了作为TGR5激动剂的去氧胆酸 [4] - 该载体不可吸收，能够高效穿透肠道黏液、在肠腔内实现持久滞留，在不进入血液循环的前提下，实现对肠道局部TGR5的持续激活 [4] 作用机制与优势 - 不可吸收的TGR5-CaDC能在小鼠和猪的肠道内保持局部化，确保L细胞特异性和强TGR5亲和力，并提供高浓度的TGR5激动剂 [6] - TGR5-CaDC的治疗促进了TGR5聚集、信号放大，并增加了胰高血糖素样肽-1的分泌 [6] 临床前研究结果 - 在糖尿病小鼠和巴马小型猪模型中，与单独使用去氧胆酸或利拉鲁肽相比，TGR5-CaDC表现出持续的降糖效果，且毒性更低 [7] 潜在应用前景 - 通过靶向细胞外结合域并模拟天然配体-受体结合模式，这种载体-药物偶联物的设计理念有可能应用于多种由GPCR介导的胃肠道疾病 [9]