**公司及行业** * 公司为 Aligos Therapeutics (NasdaqCM: ALGS) [1] * 行业为生物技术制药 专注于慢性乙型肝炎（HBV）和代谢相关脂肪性肝炎（MASH）等肝脏疾病领域 [2] **核心产品管线与进展** * 核心产品为治疗慢性乙型肝炎的PEVY/PhosCovir (PEVY) 一种衣壳组装调节剂 处于二期临床阶段 [2] * 另一款产品为治疗MASH的ALG-009 一种β甲状腺受体激动剂 已完成二期A阶段研究 [2] * 公司还拥有针对冠状病毒的泛冠状病毒蛋白酶抑制剂 正在英国进行由MRC资助的二期研究 [2] * 临床前管线包括针对HBV和丁型肝炎病毒的反义寡核苷酸 [3] **乙型肝炎（HBV）市场未满足需求与当前疗法局限** * HBV是全球最大的慢性病毒感染 患者数达2.5亿 其中中国大陆有7000万患者 [3] * 现有标准疗法核苷类似物（如替诺福韦）虽能抑制病毒复制 但患者仍有疾病进展风险 一项台湾研究显示 5年内4%患者发生肝细胞癌 5%发生终末期肝病 1%死亡或接受肝移植 [4] * 韩国研究强调 实现完全病毒抑制（HBV DNA <12 IU/mL）对预防肝细胞癌具有保护作用 [5] * HBV通过病毒复制引起的炎症反应 以及病毒基因组整合和cccDNA库 共同导致终末期肝病和肝癌 [6] **PEVY/PhosCovir的作用机制与优势** * PEVY作为衣壳组装调节剂 不仅能阻断病毒复制（通过阻断前基因组RNA衣壳化） 还能阻断cccDNA的建立和补充以及病毒整合（通过阻断HBV DNA向细胞核的运输）[7][8] * 与仅阻断病毒复制的核苷类似物不同 PEVY有潜力阻断所有导致HBV终末期肝病和肝癌的疾病进程 [8] * PEVY源于埃默里大学Raymond Schinazi实验室的皮摩尔级高效化合物 公司通过改造将其口服生物利用度从5%提高至80% [9] **PEVY临床数据（二期研究）** * **病毒DNA抑制**：在28天研究中 从10 mg到300 mg剂量均显示HBV DNA完全抑制 [9] 在长期研究中 PEVY单药或联合治疗比替诺福韦多带来1.5至1.8 log的HBV DNA降幅 [11] * **E阳性患者**：治疗48周时60%患者HBV DNA低于10（检测限） 96周时100%患者低于10 [12] 相比之下 替诺福韦在E阳性患者中48周时无人低于10 两年时仅9-14%低于10 [13] * **E阴性患者**：治疗48周和96周时100%患者HBV DNA低于10 [13] 相比之下 替诺福韦在E阴性患者中48周时约20%低于10 两年时约三分之一低于10 [13] * **抗原降低**：在E阳性患者中 PEVY使乙肝表面抗原降低约1 log E抗原和核心相关抗原降低超过2 log 表明对cccDNA的抑制 [14] * **安全性**：无患者因不良事件减量或停药 观察到与抗原降低相关的短暂ALT升高 [15] * **停药后反应**：停药后改用核苷类似物治疗 E阴性患者RNA仅轻微反弹（小于0.5 log）抗原降低效果维持8周 E阳性患者RNA反弹约0.5至1 log但未恢复基线 抗原未反弹 进一步证实对cccDNA的抑制 [16][17] **PEVY当前开发阶段与竞争格局** * 正在进行全球二期研究 比较PEVY与替诺福韦 包含E阳性和E阴性患者 为随机双盲设计 [17] 研究包含中期分析以评估HBV DNA定量减少 [18] * 针对功能性治愈的反义寡核苷酸疗法仅适用于基线S抗原≤3000 IU/mL的患者（占30%）且反应率为20%-25% 即仅约6%的HBV患者可能获得功能性治愈 [18] * PEVY定位为慢性抑制的标准疗法 适用于超过90%需要长期抑制治疗的患者 同时也是与功能性治愈疗法联合的理想选择 [19] * **未来里程碑**：2025年初公布二期研究中期分析时间 2027年公布研究主要终点的顶线结果 [20] **ALG-009（MASH项目）临床前与临床数据** * ALG-009临床效力约为resmetirom的100倍 α/β选择性为5:1（resmetirom约为2:1） 具有线性且变异度低的药代动力学特征 无CYP酶相关风险 [20] * 二期A阶段研究显示 通过MRI-PDFF评估 12周内脂肪减少效果几乎是resmetirom同等研究报道值的两倍 [21] * 临床前数据表明 ALG-009与肠促胰岛素药物联用可激活代谢通路 阻断代谢适应 延长减肥平台期并增加体重减轻 [22] 相关完整报告将在Hep Dart会议上公布 [22] **PEVY的耐药性优势** * 既往衣壳组装调节剂单药治疗会迅速产生耐药 [23] 而PEVY的研究中未出现耐药 [10] 因其结合模式避开了耐药变异涉及的氨基酸 [24] * 此特性使PEVY可进行单药治疗 符合FDA关于慢性抑制疗法审批的指导原则 而之前的衣壳组装调节剂需要与核苷类似物联用以阻止耐药 [25] * PEVY与核苷类似物联用无叠加效应 证明其完全阻断了前基因组RNA的衣壳化 [25] 而之前的衣壳组装调节剂与核苷类似物有叠加效应 表明其阻断不完全 [25]

文章核心观点 - 公司在2025年欧洲肝脏研究协会（EASL）大会上公布了imdusiran和AB - 101的相关数据，显示imdusiran联合VTP - 300和低剂量nivolumab可使慢性乙肝患者实现功能性治愈，AB - 101在临床试验中安全且耐受性良好 [1] 分组1：公司介绍 - 公司是专注于传染病的临床阶段生物制药公司，正在开发imdusiran（AB - 729）和口服PD - 1抑制剂（AB - 101）治疗慢性乙肝感染，还与独家被许可人密切合作保护知识产权 [12] 分组2：产品介绍 imdusiran（AB - 729） - 是RNAi疗法，旨在减少所有HBV病毒蛋白和抗原，使用新型共价共轭N - 乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送技术实现皮下给药，临床数据显示其安全、耐受性好，能降低乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA [9] AB - 101 - 是口服PD - L1抑制剂候选药物，可实现可控的免疫检查点阻断，在1a/1b期临床试验中安全且耐受性良好，有高受体占有率 [10] 分组3：临床试验数据 IM - PROVE II试验 - 试验最初招募40名接受稳定NA治疗的非肝硬化、病毒抑制的慢性乙肝患者，先接受24周imdusiran治疗，后随机分组接受VTP - 300或安慰剂，部分患者后续还可接受低剂量nivolumab [2][6][8] - C组添加nivolumab的3名患者在治疗结束时HBsAg消失并血清转换，均基线HBsAg < 1000 IU/mL，基线HBsAg < 1000 IU/mL且接受nivolumab的C组患者中25%（2/8）达到功能性治愈，C组总体功能性治愈率为15.3%（2/13） [7] - 多数接受imdusiran治疗的患者在治疗后随访期间定量HBsAg水平持续低于治疗前 [7] - 与安慰剂组相比，接受imdusiran和VTP - 300治疗的患者即使未达到功能性治愈也更能停用NA治疗 [7] - 接受imdusiran、VTP - 300和低剂量nivolumab治疗耐受性良好，无严重不良事件、死亡或提前停药，也无免疫相关不良事件 [7] AB - 101 - 001试验 - 第3部分首批慢性乙肝患者队列数据显示，每日一次10mg AB - 101给药28天耐受性良好，PD - L1受体占有率与健康志愿者多次接受每日一次10mg AB - 101相似，无免疫相关不良事件和肝功能障碍 [4] 分组4：行业背景 - 乙肝是由乙肝病毒（HBV）引起的潜在致命性肝脏感染，可导致慢性感染，增加肝硬化和肝癌死亡风险，全球超2.5亿人、美国约200万人患有慢性乙肝感染，每年约110万人死于慢性乙肝相关并发症 [11]

文章核心观点 临床阶段专注传染病的生物制药公司Arbutus宣布有五篇摘要被2025年欧洲肝脏研究协会（EASL）大会接受展示，涵盖慢性乙肝治疗等研究成果，还介绍了相关药物情况及乙肝疾病现状 [2] 摘要信息 摘要1 - 编号1768，标题为“IM - PROVE I: characterization of chronic hepatitis B (CHB) subjects with functional cure or HBV DNA suppression after completion of imdusiran plus short courses of pegylated interferon alfa - 2a (IFN) and discontinuation of nucleos(t)ide analogue (NA) therapy”，5月8日展示 [4] - 关键发现为在IM - PROVE I研究中NA停药后实现功能性治愈或HBV DNA<LLOQ的小群体中，基线和NA停药时的HBsAg似乎是与功能性治愈相关的唯一因素，其他基线特征和HBV生物标志物无明显差异，数据集分析和更大规模试验评估仍在进行 [4] 摘要2 - 编号2043，标题为“IM - PROVE I: Rapid loss followed by transient increases in HBV RNA in chronic hepatitis B subjects during treatment with imdusiran and pegylated interferon alfa - 2a is associated with HBsAg seroclearance”，5月8日展示 [6] - 关键发现为imdusiran加干扰素联合治疗后实现功能性治愈的受试者在imdusiran导入期HBV RNA快速下降，部分受试者在干扰素治疗期HBV RNA短暂升高与HBsAg进一步下降和丢失有关 [6] 摘要3 - 编号1990，标题为“First - in - human pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral small - molecule PD - L1 inhibitor AB - 101 and correlation to preclinical models”，5月8日展示 [7] - 关键发现为AB - 101在健康受试者单剂量和多剂量给药中安全且耐受性良好，外周血细胞中PD - L1受体占有率呈剂量响应增加，与血浆浓度相关，临床血浆PK特征与临床前模型相似 [7] 摘要4 - 编号1978，标题为“Preliminary safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single and multiple doses of AB - 101, a small - molecule PD - L1 inhibitor, in healthy and chronic hepatitis B subjects”，5月8日展示 [8] - 关键发现为健康受试者单剂量至40 mg和重复剂量40 mg QD 7天耐受性良好，初步PD数据显示≥10 mg剂量有AB - 101受体占有率，CHB受试者第3部分给药正在进行 [8] 摘要5 - 编号LB25153，标题为“Off - treatment antiviral efficacy and safety of repeat dosing of imdusiran followed by VTP - 300 with or without nivolumab in virally - suppressed, non - cirrhotic subjects with chronic hepatitis B (CHB)”，5月7日作为后期突破海报展示 [9] 药物信息 Imdusiran (AB - 729) - 是一种RNAi疗法，旨在减少所有HBV病毒蛋白和抗原，使用新型共价结合N - 乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送技术实现皮下给药 [10] - 2a期临床试验中与聚乙二醇干扰素和核苷（酸）类似物联合治疗慢性HBV患者取得有意义的功能性治愈率，数据显示其安全、耐受性良好，能降低乙肝表面抗原和乙肝DNA，公司正在审查2b期临床试验开发计划 [10] AB - 101 - 是口服PD - L1抑制剂候选药物，旨在实现可控免疫检查点阻断，同时减少免疫检查点抗体疗法常见的全身安全问题 [11] - 临床前数据表明其可介导慢性HBV患者耗竭的HBV特异性T细胞重新激活，目前正在进行1a/1b期临床试验 [11] 乙肝疾病信息 - 乙肝是由乙肝病毒（HBV）引起的潜在危及生命的肝脏感染，可导致慢性感染，增加肝硬化和肝癌死亡风险，是重大未满足医疗需求 [12] - 世界卫生组织估计全球超2.5亿人患有慢性HBV感染，美国约200万人患病，每年约110万人死于慢性HBV感染并发症 [12]