**公司及行业** * 公司为 Aligos Therapeutics (NasdaqCM: ALGS) [1] * 行业为生物技术制药 专注于慢性乙型肝炎（HBV）和代谢相关脂肪性肝炎（MASH）等肝脏疾病领域 [2] **核心产品管线与进展** * 核心产品为治疗慢性乙型肝炎的PEVY/PhosCovir (PEVY) 一种衣壳组装调节剂 处于二期临床阶段 [2] * 另一款产品为治疗MASH的ALG-009 一种β甲状腺受体激动剂 已完成二期A阶段研究 [2] * 公司还拥有针对冠状病毒的泛冠状病毒蛋白酶抑制剂 正在英国进行由MRC资助的二期研究 [2] * 临床前管线包括针对HBV和丁型肝炎病毒的反义寡核苷酸 [3] **乙型肝炎（HBV）市场未满足需求与当前疗法局限** * HBV是全球最大的慢性病毒感染 患者数达2.5亿 其中中国大陆有7000万患者 [3] * 现有标准疗法核苷类似物（如替诺福韦）虽能抑制病毒复制 但患者仍有疾病进展风险 一项台湾研究显示 5年内4%患者发生肝细胞癌 5%发生终末期肝病 1%死亡或接受肝移植 [4] * 韩国研究强调 实现完全病毒抑制（HBV DNA <12 IU/mL）对预防肝细胞癌具有保护作用 [5] * HBV通过病毒复制引起的炎症反应 以及病毒基因组整合和cccDNA库 共同导致终末期肝病和肝癌 [6] **PEVY/PhosCovir的作用机制与优势** * PEVY作为衣壳组装调节剂 不仅能阻断病毒复制（通过阻断前基因组RNA衣壳化） 还能阻断cccDNA的建立和补充以及病毒整合（通过阻断HBV DNA向细胞核的运输）[7][8] * 与仅阻断病毒复制的核苷类似物不同 PEVY有潜力阻断所有导致HBV终末期肝病和肝癌的疾病进程 [8] * PEVY源于埃默里大学Raymond Schinazi实验室的皮摩尔级高效化合物 公司通过改造将其口服生物利用度从5%提高至80% [9] **PEVY临床数据（二期研究）** * **病毒DNA抑制**：在28天研究中 从10 mg到300 mg剂量均显示HBV DNA完全抑制 [9] 在长期研究中 PEVY单药或联合治疗比替诺福韦多带来1.5至1.8 log的HBV DNA降幅 [11] * **E阳性患者**：治疗48周时60%患者HBV DNA低于10（检测限） 96周时100%患者低于10 [12] 相比之下 替诺福韦在E阳性患者中48周时无人低于10 两年时仅9-14%低于10 [13] * **E阴性患者**：治疗48周和96周时100%患者HBV DNA低于10 [13] 相比之下 替诺福韦在E阴性患者中48周时约20%低于10 两年时约三分之一低于10 [13] * **抗原降低**：在E阳性患者中 PEVY使乙肝表面抗原降低约1 log E抗原和核心相关抗原降低超过2 log 表明对cccDNA的抑制 [14] * **安全性**：无患者因不良事件减量或停药 观察到与抗原降低相关的短暂ALT升高 [15] * **停药后反应**：停药后改用核苷类似物治疗 E阴性患者RNA仅轻微反弹（小于0.5 log）抗原降低效果维持8周 E阳性患者RNA反弹约0.5至1 log但未恢复基线 抗原未反弹 进一步证实对cccDNA的抑制 [16][17] **PEVY当前开发阶段与竞争格局** * 正在进行全球二期研究 比较PEVY与替诺福韦 包含E阳性和E阴性患者 为随机双盲设计 [17] 研究包含中期分析以评估HBV DNA定量减少 [18] * 针对功能性治愈的反义寡核苷酸疗法仅适用于基线S抗原≤3000 IU/mL的患者（占30%）且反应率为20%-25% 即仅约6%的HBV患者可能获得功能性治愈 [18] * PEVY定位为慢性抑制的标准疗法 适用于超过90%需要长期抑制治疗的患者 同时也是与功能性治愈疗法联合的理想选择 [19] * **未来里程碑**：2025年初公布二期研究中期分析时间 2027年公布研究主要终点的顶线结果 [20] **ALG-009（MASH项目）临床前与临床数据** * ALG-009临床效力约为resmetirom的100倍 α/β选择性为5:1（resmetirom约为2:1） 具有线性且变异度低的药代动力学特征 无CYP酶相关风险 [20] * 二期A阶段研究显示 通过MRI-PDFF评估 12周内脂肪减少效果几乎是resmetirom同等研究报道值的两倍 [21] * 临床前数据表明 ALG-009与肠促胰岛素药物联用可激活代谢通路 阻断代谢适应 延长减肥平台期并增加体重减轻 [22] 相关完整报告将在Hep Dart会议上公布 [22] **PEVY的耐药性优势** * 既往衣壳组装调节剂单药治疗会迅速产生耐药 [23] 而PEVY的研究中未出现耐药 [10] 因其结合模式避开了耐药变异涉及的氨基酸 [24] * 此特性使PEVY可进行单药治疗 符合FDA关于慢性抑制疗法审批的指导原则 而之前的衣壳组装调节剂需要与核苷类似物联用以阻止耐药 [25] * PEVY与核苷类似物联用无叠加效应 证明其完全阻断了前基因组RNA的衣壳化 [25] 而之前的衣壳组装调节剂与核苷类似物有叠加效应 表明其阻断不完全 [25]