公司及行业 * 公司为临床阶段生物技术公司Aligos Therapeutics 专注于开发治疗肝脏和病毒性疾病的最佳疗法 包括慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)[1] * 行业涉及生物制药 特别是肝病和病毒性疾病治疗领域 包括HBV和MASH[1] 核心产品ALG-000184 (HBV治疗) * ALG-000184是一种衣壳组装调节剂(CAM) 最初的知识产权来自埃默里大学的Raymond Schinazi教授 其发明了包括HIV药物FTC和HCV药物sofosbuvir在内的多种病毒药物[3] * 该药物通过两种机制发挥作用 一是阻断HBV前基因组RNA(pgRNA)的衣壳化 从而阻止病毒DNA的产生 二是在高浓度下可阻断松弛环状DNA(RcDNA)进入细胞核 从而阻止共价闭合环状DNA(cccDNA)的建立和补充 后者是HBV的长期病毒储存库[6][17] * 与早期CAM相比 该药物具有极高的效价(皮摩尔级别)和显著改善的药代动力学特性 其口服生物利用度从最初化合物的5%提高至80%[4][5] * 在28天短期给药研究中 10毫克剂量在降低HBV DNA方面与300毫克剂量效力相当 并且在100毫克和300毫克剂量下仅28天就观察到HBV表面抗原(S抗原)降低 提示其激发了第二种作用机制[6] * 在96周的研究中未出现病毒突破 且对已知对先前CAM耐药的病毒变体仍保持活性 这为其作为单药治疗开辟了道路[10][11] * 在e抗原阴性患者中 48周和96周时均有100%的患者HBV DNA低于10国际单位(IU) 而在e抗原阳性患者中 48周时有60%低于10 IU 96周时达到100% 显著优于现有标准护理核苷(酸)类似物( Nukes ) 如TDF/TAF在e抗原阴性患者中约20-30%低于10 IU 在e抗原阳性患者中约10%低于10 IU[21] * 能引起病毒抗原的对数级降低 包括HBs抗原 HBe抗原和HBV核心相关抗原 并认为S抗原平台期是由于耗竭了cccDNA来源的S抗原 剩余的S抗原来自整合入宿主染色体的HBV DNA[26][27] * 监管路径已明确 作为单药治疗 慢性抑制( HBV DNA低于定量限 )是可批准的主要终点 公司正在进行Phase 2B B Supreme研究 比较300毫克ALG-000184联合TDF安慰剂 versus TDF联合ALG-000184安慰剂 主要终点为48周时HBV DNA低于10 IU[18][24] * 该研究还将对部分患者进行配对肝活检 以量化基线时的病毒整合事件和cccDNA 并希望显示cccDNA的减少[28] * 市场定位旨在成为慢性抑制的新标准护理 并作为功能性治愈方案(如反义寡核苷酸ASO siRNA等)的基石疗法 因为其降低cccDNA库的作用可能使更多患者实现功能性治愈[30][31] * 公司还宣布拥有自身的ASO研发项目 旨在与ALG-000184联用[31] 核心产品ALG-055009 (MASH治疗) * ALG-055009是一种甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂 用于治疗MASH(代谢功能障碍相关脂肪性肝炎)[35] * 其作用机制是针对肝脏中甲状腺激素功能减退(由T3转化为反向T3导致) 从而改善代谢功能障碍和脂毒性[35] * 公司认为其产品优于Madrigal的第一代药物resmetirom 解决了resmetirom存在的药代动力学(PK)问题(非线性 高变异性) 药物间相互作用风险以及胃肠道(GI)毒性[36] * 在Phase 2A研究中 该药能显著降低肝脏脂肪(通过MRI-PDFF测量) 消除GI毒性 并显著降低致动脉粥样硬化脂质 包括他汀类药物无法影响的脂蛋白(a)[36][37] * 研究还显示 与GLP-1药物联用可增加肝脏脂肪的减少 显示出良好的兼容性 临床前数据表明THR-β激动剂与GLP-1联用可减少肌肉脂肪流失并延长脂肪减少时间[37][38] * 公司目前正与多个合作伙伴就ALG-055009的许可进行讨论 预计明年年初有望宣布合作[39][42] 研发里程碑与催化剂 * **2024年秋季**: 在AASLD大会上公布ALG-000184的96周研究最终数据 包括停药后的情况[41] * **2026年**: Phase 2 B Supreme研究的首次中期数据读出 将为调整样本量或推进Phase 3策略提供依据[41] * **2027年**: Phase 2 B Supreme研究的主要终点(48周HBV DNA数据)顶线结果读出[41] * **2025年初**: 预计宣布ALG-055009的合作关系 为公司带来非稀释性资金并推动该资产获批[42] 其他重要内容 * 早期CAM(如强生的JNJ-379)因耐药性问题限制了其作为单药治疗的效用 病毒突破是其标志[9] * 达到HBV DNA低于10-12 IU的阈值具有重要的临床意义 一项韩国研究表明 达到此阈值的患者其向肝癌进展的风险显著降低[20][21][22] * 功能性治愈疗法(如ASO)目前仅适用于基线S抗原低于3000 IU的患者 这仅占约30%的HBV患者 其中又只有约20%能实现功能性治愈 意味着超过90%的HBV患者仍需要慢性抑制疗法[29][30]

文章核心观点 - 公司宣布评估ABI - 4334的1b期研究取得积极的疗效、安全性和药代动力学结果，该药物在两个剂量组均展现出强大抗病毒活性，有望用于慢性乙肝感染治疗，且研究完成触发与吉利德合作的选择点 [1][3] 研究概述 - ABI - 4334 - 102是一项随机、盲法、安慰剂对照、剂量范围的1b期临床研究，评估ABI - 4334的安全性、药代动力学和抗病毒活性，研究对象为未接受过治疗或停止治疗的HBeAg阳性或阴性慢性乙肝感染参与者 [6] - 两个各有10名受试者的队列按8:2随机分配，分别接受150mg（B1组）、400mg（B2组）的ABI - 4334或安慰剂，每日一次，治疗期为28天 [7] 研究结果 安全性 - ABI - 4334在慢性乙肝感染参与者中耐受性良好，未发现安全信号模式，无严重不良事件或导致研究药物停用的不良事件 [8] - 观察到两例3级治疗期出现的实验室异常，分别是一名接受150mg ABI - 4334参与者的丙氨酸氨基转移酶升高和一名安慰剂接受者的总胆红素升高，且均在继续给药后恢复正常，未观察到其他3级或4级治疗期出现的实验室异常 [9] 疗效 - 在主要为HBeAg阴性的参与者中，接受150mg和400mg剂量的参与者在28天内HBV DNA平均下降分别为2.9和3.2 log10 IU/mL；在基线可检测到HBV RNA的参与者亚组中，接受150mg和400mg剂量的参与者在28天内HBV RNA平均下降分别为2.5和2.3 log10 U/mL；两个队列中病毒抗原变化有限 [3][10] 药代动力学 - 150mg和400mg队列中，ABI - 4334半衰期支持每日一次口服给药，从150mg到400mg，临床药代动力学暴露量的增加略高于剂量比例；两个剂量水平的每日最低血浆谷浓度均达到抗病毒活性和cccDNA形成的蛋白调整EC50的两位数倍数 [10] 合作情况 - 根据公司与吉利德的合作协议，吉利德有权在审查公司完成研究后交付的1b期选择数据包后，选择获得ABI - 4334的独家许可进行进一步开发和商业化 [5] 公司介绍 - 公司是一家致力于开发创新小分子疗法的生物技术公司，旨在改变严重病毒性疾病的治疗方式，改善全球患者生活，专注于疱疹病毒、乙肝病毒和丁肝病毒感染的治疗 [11]