文章核心观点 - Intellia Therapeutics公布了其在研产品nexiguran ziclumeran（nex-z）针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的1期临床试验长期随访积极数据，显示单次给药可实现持续、深度的血清TTR蛋白降低，并在多数患者中观察到疾病稳定或改善[1][2] 临床疗效数据总结 - 在所有患者中，单次nex-z治疗导致血清TTR快速、深度且持续降低，在达到36个月随访的9名患者中，平均血清TTR降低幅度为87%（绝对水平22.9 µg/mL），与24个月时整体队列数据一致[3] - 在24个月时，与疾病进展相关的标志物NT-proBNP和hs-Troponin T分别有70%和85%的患者显示稳定或改善[5] - 功能状态评估（6分钟步行测试）显示69%的患者病情稳定或改善，81%的患者纽约心脏病协会心功能分级稳定或改善，其中基线为III级的患者有83%得到改善[5] - 事后死亡率分析显示，nex-z治疗组的全因死亡率为每100患者年3.9例，而匹配队列为每100患者年12.7例（风险比0.27）[7] 临床试验与产品背景 - 该1期临床试验为开放标签、两部分设计，共纳入36名患者，其中50%基线时为NYHA心功能III级，31%为变异型ATTR-CM[2] - Nex-z基于CRISPR/Cas9基因编辑技术，旨在灭活编码TTR蛋白的基因，有潜力成为ATTR-CM和/或ATTRv-PN的首个一次性疗法[10] - 该产品已获得FDA授予的孤儿药资格和再生医学先进疗法认定，以及欧盟委员会的孤儿药资格[10] 安全性数据 - Nex-z在1期临床试验中普遍耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件为输液相关反应和转氨酶升高，肝酶升高未超过2级[8] - 长期随访中（包括达到44个月的患者），任何导致死亡的事件均与患者基础心血管疾病进展相关[8] 公司与合作 - Intellia Therapeutics是一家领先的临床阶段基因编辑公司，专注于利用CRISPR技术开发疗法[12] - 公司与Regeneron Pharmaceuticals就nex-z达成多靶点发现、开发和商业化的合作[10]

核心观点 - Intellia Therapeutics公布其在研CRISPR基因编辑疗法nexiguran ziclumeran（nex-z）治疗遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病（ATTRv-PN）的长期随访数据，数据显示单次给药可导致持续至少三年的深度且持久的TTR蛋白降低，并观察到疾病稳定或改善的迹象 [1][8] 临床疗效数据 - 在一次性接受0.3 mg/kg或更高剂量给药的33名患者中，24个月时平均血清TTR降低幅度达92%（对应的平均绝对血清TTR水平为17.3 g/mL）[3] - 在已随访至36个月的12名患者中，平均血清TTR降低幅度为90%（对应的平均绝对血清TTR水平为20 g/mL）[3] - 在数据截止日完成24个月mNIS+7评估的18名患者中，13名（72%）显示出具有临床意义的改善（改善≥4分）[5] - 在所有36名参与1期试验的患者中，89%的患者在24个月内相比基线显示PND评分改善或稳定 [5] 安全性概况 - 截至数据截止日，nex-z在所有患者和所有测试剂量水平下普遍耐受性良好 [6] - 最常见的治疗相关不良事件是输注相关反应，程度为轻度或中度，且未导致任何治疗中断 [6] - 此前报告的三例3级以上肝酶升高不被视为严重不良事件，患者无症状，且无需医疗干预或未出现后遗症即自行缓解 [6] 临床开发进展 - 针对ATTRv-PN的3期MAGNITUDE-2试验已于2025年4月开始给患者用药，患者筛选进展迅速，预计在2026年上半年完成入组 [7][8] - 公司预计在2028年前提交针对ATTRv-PN的生物制品许可申请（BLA）[7][8] - MAGNITUDE-2是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估nex-z在大约50名ATTRv-PN患者中的疗效和安全性 [7][9] 产品与市场潜力 - nex-z基于获得诺贝尔奖的CRISPR/Cas9基因编辑技术，有潜力成为转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的首个一次性疗法 [11] - 据估计，全球约有50,000人患有遗传性ATTR淀粉样变性（ATTRv），有20万至50万人患有野生型ATTR淀粉样变性（ATTRwt）[12] - 目前尚无治愈ATTR淀粉样变性的方法，现有药物仅限于减缓错误折叠TTR蛋白的积累 [12]

医疗行业增长股 - GLP-1激动剂市场预计未来十年将增长至1500亿美元规模，较去年销售额增长十倍[4] - 礼来公司(LLY)目前占据GLP-1市场35%份额，主要竞争对手诺和诺德占据65%市场份额[4] - 礼来公司研发的口服GLP-1药物Orforglipron已通过三期临床试验，其小分子结构可能降低生产成本[5] - 礼来公司正在开发Retatrutide作为Tirzepatide的后续产品，该药物靶向多种激素显示显著疗效潜力[6] 礼来公司竞争优势 - 分析师预计礼来公司长期年化收益增长率为32%，尽管当前市盈率达65倍[7] - 诺和诺德开发的CagriSema未能超越前代产品Semaglutide，导致投资者担忧并拖累股价[6] - 礼来公司两款新药若临床试验顺利，未来几年上市后将巩固其在减肥药市场的地位[8] CRISPR基因编辑公司 - CRISPR Therapeutics(CRSP)与Vertex制药合作开发的Casgevy已获FDA批准，成为首个基于基因组编辑技术的疗法[10] - Casgevy通过修改患者造血干细胞治疗镰状细胞病和β地中海贫血[10] - 公司目前还有五种疗法处于临床试验阶段，企业价值仅为22亿美元[11] CRISPR Therapeutics财务与估值 - 分析师预计公司明年收入将达1.73亿美元，当前企业价值约为明年收入的13倍[12] - 公司拥有18亿美元现金储备，为后续研发提供充足资金支持[12] - 基因编辑领域成功案例可能将CRISPR Therapeutics转变为高价值公司[11]