文章核心观点 - AC Immune公司公布了其抗α-突触核蛋白主动免疫疗法ACI-7104.056在早期帕金森病二期临床试验的积极中期数据 数据显示该疗法可能首次实现减缓帕金森病进展 并在多个疾病相关生物标志物和临床评估中显示出稳定病情的趋势 公司计划与监管机构讨论以加速其临床开发计划 [1][2][3][4] 试验设计与患者情况 - 试验名称为VacSYn 是一项适应性、安慰剂对照、基于生物标志物的二期研究 针对早期帕金森病患者 [5] - 第一部分研究包括34名患者 按3:1比例随机分配接受ACI-7104.056或安慰剂 [5] - 本次中期分析的所有参与者均接受了至少12个月（48周）的治疗 其中20名参与者接受了长达18个月（74周）的治疗 [5] 免疫原性与安全性结果 - 免疫原性所有目标标准均已达成 包括100%的应答率 [6] - 在血清中 ACI-7104.056诱导了针对免疫原α-突触核蛋白靶抗原的强大抗体反应 第76周时（第六次免疫后两周）血清抗体滴度比安慰剂组高500倍以上 [7] - 在脑脊液中 针对免疫原α-突触核蛋白靶抗原的滴度随连续免疫而增加 平均IgG抗体水平比安慰剂组高500倍以上 表明产生的抗体可穿过血脑屏障 [7] - 血清与脑脊液抗体滴度变化之间存在统计学显著相关性 [8] - 该疗法总体安全且耐受性良好 未报告与药物相关的临床相关或严重不良事件 最常见不良事件为短暂性注射部位反应（56%）、头痛（15%）和疲劳（12%） [10] 生物标志物与疾病病理学证据 - 脑脊液中总α-突触核蛋白水平在治疗组保持稳定 而安慰剂组水平随时间下降 这表明抗体与α-突触核蛋白结合达到了稳定靶点或增加大脑清除的预期效果 [13] - 脑脊液中神经丝轻链水平在治疗组保持稳定 而在安慰剂组上升 稳定化表明神经元损伤可能减缓 [13] - 其他疾病进展标志物 包括血浆胶质纤维酸性蛋白和多巴胺转运体SPECT成像 也显示出病理稳定的趋势 [3][13] 临床评估结果 - 运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分总分显示 第74周时 ACI-7104.056组的平均总分和相对于基线的变化未显示有意义的进展 而安慰剂组平均总分如预期增加 [13] - 在左旋多巴停药状态下评估时 活性治疗组与安慰剂组之间相对于基线评分变化的差异进一步增强 [13] - 临床运动症状的测量也提示治疗组疾病有稳定趋势 [9] 公司背景与资产介绍 - AC Immune是一家临床阶段生物制药公司 专注于神经退行性疾病的精准预防和治疗 拥有两个经过临床验证的技术平台：SupraAntigen®和Morphomer® [15] - 公司管线包含多个一流和同类最佳的资产 包括处于二期和三期开发阶段的候选药物 [15] - 公司与全球领先制药公司建立了战略合作伙伴关系 获得了大量非稀释性资金以推进其专有项目 以及超过45亿美元的潜在里程碑付款和特许权使用费 [15] - ACI-7104.056是其经过临床验证的抗α-突触核蛋白前代主动免疫疗法的优化配方 旨在产生针对病理性寡聚体α-突触核蛋白的特异性抗体反应 以抑制其在早期帕金森病中的扩散和下游神经变性 [14]

临床试验结果核心发现 - 针对早期阿尔茨海默病患者的1b/2a期试验结果显示，主动免疫疗法ACI-35.030在所有测试剂量下均表现出良好的安全性和耐受性，未出现临床相关的安全性或耐受性问题[2][4] - ACI-35.030在首次给药后即能诱导产生快速、强劲且持久的针对病理形式Tau蛋白的多克隆抗体反应，包括磷酸化Tau和脑源性Tau[2][4] - 所有剂量组的所有参与者在接受ACI-35.030治疗2周后均被视为抗pTau免疫球蛋白G抗体应答者，在两个高剂量组中，应答率在74周内保持在94%至100%[5] - 探索性事后分析显示，在两个最高剂量组的多个时间点，与安慰剂组相比，治疗导致血浆pTau和脑源性Tau水平较基线出现显著变化[5] 技术平台与疗法差异化 - ACI-35.030基于公司的SupraAntigen®技术平台开发，该平台将pTau肽锚定在脂质体中，并包含非Tau T细胞表位和佐剂[5] - 与使用相同靶点pTau肽序列的另一种免疫疗法JACI-35.054相比，ACI-35.030仅需一次注射即可在所有参与者中诱导抗pTau抗体滴度，且后续免疫能持续提升抗体水平[5] - ACI-35.030产生的抗体针对非磷酸化Tau的滴度会下降且不会被后续给药增强，显示出对病理Tau物种的特异性靶向[5] - SupraAntigen®平台能够生成高度差异化的主动免疫疗法，即使免疫原相同也能表现出与其他方法不同的特性[3] 临床开发进展与下一步计划 - 基于1b/2a期试验结果，ACI-35.030被选中进入正在进行的2b期ReTain试验，这是一项可能支持注册的临床试验[4][6] - 2b期ReTain试验是首个针对约500名临床前阿尔茨海默病患者的靶向Tau的主动免疫疗法研究[6][9] - 该试验旨在检验JNJ-2056通过抑制病理Tau的播种和扩散，能够延迟或预防临床前AD个体认知障碍或其他临床症状出现的疾病修饰作用假说[9] - 2b期试验由合作伙伴强生公司旗下的Janssen Pharmaceuticals完全资助和执行，AC Immune可获得超过45亿美元的潜在里程碑付款加上特许权使用费[11][12] 公司管线与合作伙伴关系 - 公司是神经退行性疾病精准预防领域的全球领导者，拥有包括处于2期和3期开发阶段的候选药物在内的广泛且多元化的管线[12] - 公司拥有良好的战略合作伙伴关系记录，与全球领先制药公司合作获得了大量非稀释性资金，用于推进其专有项目[12] - 公司的抗Abeta主动免疫疗法项目ACI-24.060也采用SupraAntigen®技术，预计明年上半年将获得进一步结果[3]

现金状况 - AC Immune的现金储备为CHF 104.8百万，外加来自Takeda的1亿美元预付款[7] - 2024年年度现金消耗指导为CHF 65百万至75百万，预计有3年的现金使用期限[17] 管道与项目进展 - AC Immune的管道中有16个项目，包括1个处于第3阶段和5个处于第2阶段的项目[4] - 预计2024年将有多个临床数据发布，包括ACI-24.060的初步6个月和12个月的阿尔茨海默病（AD）数据[21] - ACI-35.030在2025年预计将收到第二笔CHF 25百万的里程碑付款[19] 合作与市场潜力 - 与Takeda的交易中，AC Immune获得了1亿美元的预付款，潜在支付总额可达约21亿美元，包括开发和销售里程碑[29] - 全球阿尔茨海默病的患病率为315百万，潜在的疾病预防市场超过3亿人[10] - 公司在神经退行性疾病领域的多项全球合作伙伴关系，潜在里程碑总额超过CHF 43亿[4] 技术与研发成果 - ACI-24.060在非人类灵长类动物中对Abeta寡聚体和焦谷氨酸Abeta产生了可持续的、可增强的IgG反应[35] - ACI-24诱导的抗体对Abeta寡聚体的识别强度超过对单体的识别强度超过1000倍[38] - ACI-24治疗在APPxPS1模型中显著减少了Abeta斑块负担，斑块数量减少54%[40] - ACI-35.030在第一针注射后100%的患者中诱导了抗ePHF抗体反应[46] - ACI-35.030在与JACI-35.054的对比中显示出对病理性Tau的优越特异性[45] - ACI-7104.056在帕金森病患者中显示出50%病理性α-突触核蛋白的减少[54] - ACI-7104.056在26周时显示出强而可增强的抗体反应[54] 财务价值 - ACI-24.060的总价值超过21亿美元，其中包括100万美元的预付款[83] - ACI-35.030的总价值为5亿瑞士法郎，其中包括2600万瑞士法郎的预付款[83] - 未来潜在的里程碑付款超过43亿瑞士法郎[84]