公司信息 * 公司为Ascendis Pharma (纳斯达克代码: ASND) [1] * 公司专注于内分泌和罕见疾病领域，拥有TransCon前药技术平台 [2] * 公司产品管线包括Skytrofa (TransCon生长激素)、Yorvipath以及处于研发阶段的TransCon CNP [31] 核心试验数据 (Coach试验52周顶线结果) * **试验设计**: Coach试验是一项2期研究，旨在评估TransCon CNP (每周一次) 联合TransCon生长激素 (每周一次) 在软骨发育不全儿童中的疗效 [3][6] * **患者分组**: 共21名患者，分为两组：12名未接受过TransCon CNP治疗的初治患者 (平均年龄4.7岁) 和9名已接受过TransCon CNP单药治疗的患者 (平均年龄7.9岁，平均治疗时长2.6年) [18][19][20] * **主要疗效终点 (52周年化生长速度)**: * **初治患者组**: 达到8.8厘米/年，较基线增加3.9厘米/年 (p值显著) [22][23] * **经治患者组**: 达到8.42厘米/年，较其TransCon CNP单药治疗基线增加3.28厘米/年 (p值显著) [24] * **身高Z评分改善**: * **初治患者组**: 软骨发育不全特异性身高Z评分从基线0.46提升至1.47，改善达1.02个标准差 [23] * **经治患者组**: 软骨发育不全特异性身高Z评分从TransCon CNP治疗基线提升0.86个标准差，至2.15 [24] * **超出线性生长的获益**: * **身体比例**: 上下身段比例出现具有统计学显著性的改善，表明下肢相对躯干得到延长 [5][25][26] * **臂展**: 观察到臂展出现具有统计学显著性的增长，患者臂展百分位数接近自然史数据的第84百分位 [9][26][27] * **安全性与耐受性**: * 安全性特征优异，与各药物单用时观察到的相似 [21] * 不良事件85%为1级轻度，与研究药物无关 [21] * 未出现症状性低血压或骨折病例 [5][21] * 骨龄与实际年龄保持一致，未出现加速 [9][22] * 治疗依从性极佳，52周时所有患者 (100%) 仍在继续接受治疗 [10] 数据解读与公司观点 * **疗效标杆**: 数据远超历史基准，为软骨发育不全治疗树立了全新的疗效标杆，年化生长速度超过平均身高儿童的第97百分位 [7][13][25] * **协同机制**: 将TransCon CNP (解除FGFR3过度活跃对生长板的“刹车”作用) 与TransCon生长激素 (“加速器”) 联用，产生了协同效应，这可能成为一种治疗多种生长障碍的新范式 [14][15][16][17] * **疗效持久性**: 在26周至52周期间，未观察到疗效减弱，表明增长具有持续性 [13][28] * **单药治疗定位**: TransCon CNP单药治疗 (已向美国FDA提交申请，PDUFA日期为2025年2月28日) 被定位为基础背景疗法，能提供持久的线性增长 (在3期试验中为5.95厘米/年) 并改善合并症 [28][31][51][80] * **联合治疗定位**: 联合疗法是在TransCon CNP背景治疗上的“加强”方案，旨在为需要额外疗效提升的患者提供选择 [30][73][74][86] 后续开发与商业计划 * **3期试验准备**: 公司已于2025年第四季度开始准备3期临床试验 [30] * **3期试验设计**: 将是一个为期一年的标准试验，主要终点为线性生长，包含两个组别 (TransCon CNP单药治疗 vs. 联合治疗)，并将重点评估线性生长以外的获益 (如身体比例、臂展、生活质量) [41][51] * **开发策略**: 联合疗法将基于现有的TransCon CNP研究新药申请进行开发，无需提交新的IND [53] * **其他适应症**: 公司也正在积极开发针对软骨发育不良的疗法，计划进行包括单药、联合及安慰剂对照的试验 [64][67][70] * **给药与设备**: 目前联合疗法需每周进行两次注射，长远目标是整合为单次注射，但需要时间 [40][81] * **定价考量**: 在实现单次注射前，联合疗法的定价预计将是两种药物价格的总和 [82] * **市场展望**: 公司对TransCon CNP单药疗法近期在美国获批充满信心 [31][81] 联合疗法有望在全球范围内开辟新的市场，尤其是在目前尚无有效疗法的地区 [56] 公司旨在通过其产品组合 (TransCon生长激素和TransCon CNP) 建立其在生长障碍领域的领导地位 [31][92] 问答环节要点 * **长期疗效**: 公司将继续开展开放标签扩展研究以获得两年数据，目前未发现安全性问题限制使用 联合疗法可能以周期性的方式使用 (如用药两年，间歇一至两年)，具体由医生决定 [35][36][86] * **患者入组**: 3期试验可能允许接受过生长激素或vosoritide治疗的患者入组，但会谨慎评估其他实验性药物联合使用的安全性 [61][62] * **支付方视角**: 公司认为联合疗法的独特获益使其在全球范围内具有商业价值，成本增加的影响有限 [56] * **治疗模式**: 预计TransCon CNP将成为基础治疗，联合疗法作为阶段性加强方案 具体使用周期取决于患者起始治疗的年龄和临床需求 [73][86][91]

核心观点 - Ascendis Pharma公布了其COACH二期临床试验第52周的顶线结果 显示每周一次的TransCon CNP与TransCon hGH联合疗法在软骨发育不全儿童中显示出持久的生长改善 且未损害安全性或耐受性 联合疗法在身高增长、身体比例和臂展方面均表现出超越线性生长的益处 数据支持TransCon CNP有潜力成为治疗软骨发育不全的基石疗法 [1][2][3] 临床试验设计与结果 - **试验设计**：COACH是一项正在进行的二期概念验证性开放标签试验 旨在评估每周一次的TransCon CNP（100 µg/kg/周）与每周一次的TransCon hGH（起始剂量0.30 mg/kg/周）联合治疗在2至11岁软骨发育不全儿童中的疗效、安全性和耐受性 试验包括两个队列：未接受过TransCon CNP治疗的儿童队列（N=12 平均年龄4.67岁）和已接受过TransCon CNP治疗的儿童队列（N=9 平均年龄7.89岁 平均已治疗2.56年）[4] - **疗效数据 - 未治疗队列**：在未接受过TransCon CNP治疗的队列中 平均年化生长速度（AGV）达到8.80厘米/年 平均ACH身高Z评分在52周内改善了+1.02 表明疗效是TransCon CNP单药疗法的三倍 [5] - **疗效数据 - 已治疗队列**：在已接受过TransCon CNP治疗的队列中 平均AGV为8.42厘米/年 较基线增加了3.28厘米/年 平均ACH身高Z评分在52周内从-1.28改善至-2.15 改善了+0.86 [5][6] - **超越线性生长的益处**：联合治疗在52周后显示出身体比例和臂展的改善 与线性增长同步 接受联合治疗的儿童臂展改善超过了84%的软骨发育不全儿童 骨龄与实际年龄在52周时保持一致 [11] - **生长速度对比**：接受联合治疗的儿童在52周后的年化生长速度超过了平均身高儿童的97%百分位数 [1][11] - **安全性与耐受性**：联合疗法的安全性和耐受性与TransCon CNP和TransCon hGH单药疗法观察到的结果一致 总体耐受性良好 治疗中出现的不良事件（TEAEs）通常轻微 注射部位反应发生率低 [1][2][11] - **试验完成情况**：所有儿童均完成了52周的治疗 并截至新闻发布日仍在COACH试验中继续接受治疗 [1][11] 公司产品与监管进展 - **TransCon CNP**：是一种研究中的C型利钠肽（CNP）前药 每周给药一次 可向全身组织（包括生长板和骨骼肌）的受体持续提供活性CNP 该药正接受美国FDA的优先审评 处方药使用者费用法案（PDUFA）目标行动日期为2026年2月28日 同时也正接受欧洲药品管理局的审评 用于软骨发育不全儿童的单药治疗 [3] - **TransCon hGH**：是一种生长激素（somatropin）前药 每周给药一次 可提供活性、未修饰生长激素的持续释放 该药在软骨发育不全及其他适应症中处于研究阶段 并已获批以SKYTROFA®的商品名上市 用于治疗儿童和成人生长激素缺乏症 [3] - **后续开发计划**：在2025年第四季度 公司已向FDA提交了TransCon CNP与TransCon hGH在儿童软骨发育不全患者中进行三期试验的方案 并举行了二期试验结束会议 [7] 专家与公司评论 - **医学专家观点**：专家认为COACH试验显示出前所未有的生长改善和超越线性生长的益处 且未损害安全性 每周一次的互补疗法产生了叠加效应 TransCon CNP使生长板能够接受TransCon hGH的促生长作用 这可能标志着理性双药方案成为软骨发育不全及其他生长障碍新标准治疗时代的开始 [3] - **患者社区观点**：患者社区代表认为 除了身高变化外 臂展和身体比例的有意义改善令人鼓舞 这些终点提供了超越身高的关键背景 此类数据可能有助于扩大个人和家庭在权衡最重要事项时的选择范围 [7] - **公司管理层观点**：公司首席执行官表示 每周一次的TransCon CNP有潜力改变软骨发育不全的治疗 并成为潜在的长期基础疗法 第52周的COACH试验结果表明 TransCon CNP与TransCon hGH的联合疗法进一步释放了在软骨发育不全儿童中的变革潜力 并可能通过在对儿童长期使用至关重要的安全性和耐受性前提下 在生长、身体比例和臂展方面取得具有临床意义的改善 从而设定新的治疗标准 [7] 疾病背景 - **软骨发育不全**：是一种罕见的遗传性疾病 由系统性成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）变异引起 导致FGFR3与CNP信号通路效应失衡 估计全球受影响人数超过25万 该变异在全身组织中表达 除了骨骼发育不良外 还会导致严重的肌肉、神经和心肺并发症 医学并发症贯穿婴儿期、儿童期和成年期 可能对生活质量、身体功能和社会心理功能产生不利影响 患者通常需要多次手术和操作来缓解多种并发症 [10] 公司信息 - Ascendis Pharma是一家全球性生物制药公司 专注于应用其创新的TransCon技术平台为患者带来有意义的改变 公司总部位于丹麦哥本哈根 在欧洲和美国设有其他设施 [12]

试验设计与核心结果 - 公司公布其研究性药物TransCon CNP（navepegritide）在治疗软骨发育不全儿童的关键性52周临床试验结果，结果显示其主要终点年化生长速度显著优于安慰剂[1] - 该试验为随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入84名2-11岁患儿，按2:1比例随机分配至每周100 μg/kg剂量组或安慰剂组，并进行52周双盲期和至104周的开放标签扩展期研究[3] - 除主要终点外，治疗还显示出改善下肢力线、身体比例以及健康相关生活质量的积极趋势，且安全性和耐受性特征与安慰剂相似[1][5] 药物机制与临床意义 - TransCon CNP是一种每周给药一次的研究性前体药物，旨在通过持续提供活性CNP来抑制FGFR3通路的过度活跃，从而治疗软骨发育不全的根本病因[2] - 专家评论指出，该药物有望成为一种有前景的新治疗选择，其每周一次的给药方式和较低的注射部位反应率可能减轻该疾病的医疗负担[2] - 试验结果超越了身高变化，涵盖了患者群体关注的重要健康结局，如身体比例和下肢对齐度的改善，这为家庭医疗决策提供了更全面的信息[2][4] 监管状态与疾病背景 - TransCon CNP作为儿童软骨发育不全的潜在疗法，目前正接受美国FDA的优先审评，处方药用户费用法案目标日期为2025年11月30日，同时欧洲药品管理局也在审评中[6] - 软骨发育不全是一种罕见的遗传病，由FGFR3基因变异引起，全球估计有超过25万患者，该变异可导致骨骼发育不良以及肌肉、神经和心肺系统等全身性严重并发症[7][8] - 该疾病在婴儿期和儿童期可表现为脊柱异常、听力缺陷、慢性疼痛等多种并发症，许多问题会持续到成年期，患者常需多次手术以缓解症状[8]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第二季度总收入同比增长16%，上半年同比增长15% [12] - VOXZOGO收入同比增长20%至2.21亿美元，全年收入指引上调至9-9.35亿美元 [12][14] - 酶疗法收入同比增长15%至5.55亿美元，Palynziq连续两季度增长20%，Vimizim增长21% [14] - 全年总收入指引下限上调至31.25亿美元，中点指引为双位数增长 [15] - 非GAAP每股收益1.44美元，同比增长超收入增速3倍，全年EPS指引上调至4.4-4.55美元 [17][18] - 运营现金流1.85亿美元，同比增长55% [18] 各条业务线数据和关键指标变化 - VOXZOGO在51个国家实现增长，美国0-4岁患者群体显著增加，数字营销推动潜在客户数量翻倍 [20][21] - 酶疗法业务单元中，Palynziq因患者维持剂量增加和依从性提升表现强劲，Vimizim受益于全球需求 [27] - Rocadin收入900万美元，主要来自美国和意大利市场 [14] - 骨骼疾病业务单元战略推动下半年收入增长，预计Q4表现更优 [13] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 完成Inozyme收购，拓展酶疗法产品组合，重点推进BMN 401（原INZ701）用于ENPP1缺陷症 [7][33] - BMN 333在健康志愿者试验中显示CNP暴露量超竞品3倍，计划2026年启动注册性II/III期研究 [30][31] - 计划提交Palynziq青少年适应症申请，目标2026年获批 [32] - 通过商业开发交易持续丰富产品组合，多元化增长战略 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 预计2025年下半年收入将高于上半年，Q4因订单时序和业务单元计划更强劲 [13] - 研发费用因战略资产优先排序同比下降，SG&A因ERP系统实施增加 [15] - 运营利润率显著扩张，但下半年因投资增加可能环比下降 [16] - 行业面临宏观挑战，但公司产品需求稳定，全球覆盖和患者支持项目维持竞争力 [29] 其他重要信息 - Inozyme收购预计按资产购买会计处理，2025年财报将体现IPR&D费用影响 [19] - BMN 333计划2030年获批，目标成为软骨发育不全治疗新标准 [31] - BMN 401（ENPP1缺陷症）关键数据预计2026年读出，潜在2027年上市 [35] 问答环节所有提问和回答 问题: BMN 333的PK数据比较及安全性 - 确认对比对象为TransCon CNP，安全性数据在健康志愿者中无异常，遗传数据支持更高CNP暴露的安全性 [40][42] 问题: VOXZOGO竞争格局及生长激素组合疗法影响 - 生长激素短期促生长效果有限，长期数据不足，CNP在改善患者健康指标（如脊柱狭窄）上更具优势 [45][46] 问题: VOXZOGO全年指引调整原因 - 海外大订单时序推迟至2026年，美国新患者增长需时间转化为收入，仍维持25%全年增长预期 [49][50] 问题: BMN 333剂量设计及潜在给药频率 - 临床前数据显示3倍AUC可解锁额外生长，计划测试高/中/低剂量，优先考虑疗效而非给药频率 [58][63] 问题: ENPP1缺陷症患者识别及BMN 401开发 - 已识别超600例患者，利用现有酶疗法业务单元网络加速诊断，ENERGY III研究功能终点与生化指标并重 [114][112]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Ascendis Pharma（ASND） - **行业**：制药行业，专注于生长障碍和肌肉骨骼健康领域 核心观点和论据 COAST 试验概述 - COAST 是一项针对 2 - 11 岁软骨发育不全儿童的 II 期试验，采用每周一次的 TransCon CNP 和每周一次的 TransCon 生长激素联合治疗，是此类产品组合的首次 II 期试验 [2] 治疗效果 - **生长速度提升**：未治疗的软骨发育不全儿童典型分析生长速度约为 4.0 - 4.5，试验中单一疗法使分析生长速度增加，联合疗法效果更显著。治疗未经验组 26 周年化生长速度达 9.14 厘米/年，较基线增加 4.2 厘米/年（p = 0.0063）；治疗经验组 26 周 AGV 为 8.25 厘米，较基线增加 3.1 厘米（p = 0.0006） [3][19][21] - **身高 Z 评分改善**：治疗未经验组 26 周后软骨发育不全特定 Z 评分为 +0.99，较基线增加 0.53（p = 0.0009）；治疗经验组 26 周后 A 截瘫身高 Z 评分升至 1.72，较基线增加 0.44（p = 0.0006） [20][21] - **身体比例改善**：线性生长与身体比例显著改善相关，上下体节比例在治疗未经验和治疗经验组均有改善，表明联合治疗实现了健康骨骼生长 [24] 治疗优势 - **解锁生长潜力**：联合治疗解锁了 TransCon protermo 的积极作用潜力，使软骨发育不全患者获得追赶生长，有望达到正常身高 [8][52] - **安全性良好**：26 周时，两种疗法联合的安全性和耐受性良好，与单一疗法相似，不良事件通常为轻度，无有症状的低血压、骨折和提示过度快速生长的骨骼问题，有 1 例严重不良事件被判定与研究药物无关 [17] 未来计划 - **开展 III 期试验**：计划年底开始 III 期试验，设计为双臂试验，一组使用 TransCon CNP，一组使用 TransCon CNP 加 Scitropha，比较 52 周，纳入治疗经验和未经验患者 [26][34] - **拓展治疗适应症**：公司认为有超 20 种可能适应症，计划未来 18 个月在多个适应症开展后期开发，包括软骨发育不全等 [27][84] 其他重要内容 试验设计和患者特征 - 试验共招募 21 名受试者，包括 12 名未接受过 TransCon CNP 治疗的患者和 9 名曾接受过 TransCon CNP 单一治疗的患者 [13] - 治疗未经验组平均年龄 4.67 岁，治疗经验组平均近 8 岁，治疗经验组在 COACH 试验基线时软骨发育不全特定身高 Z 评分为 1.28 [15][16] 问答环节要点 - **III 期试验设计**：计划纳入治疗经验和未经验患者，设计为双臂试验，与监管机构讨论后确定最终方案 [34][38] - **APPROACH 试验对比**：APPROACH 试验中儿童平均 1 年身高 Z 评分提高 0.3，而此次试验半年内无论经验与否均提高约 0.4 - 0.5 [39] - **联合制剂**：可以将 TransCon CNP 和生长激素共同配制为单次注射剂 [45] - **生长激素剂量**：软骨发育不全儿童有正常 IGF - 1 生长激素通路，但 IGF - 1 低于正常人群，因此使用 0.3 毫克/千克/周的 TransCon HGH 剂量 [70] - **严重不良事件**：为呼吸道感染病毒病因，需住院过夜观察，与研究药物无关 [79] - **样本量确定**：目前根据 26 周数据估算样本量，待 52 周数据确定最终样本量 [105][106]

文章核心观点 - 公司公布COACH试验26周中期分析结果，显示TransCon hGH增强了TransCon CNP治疗效果，使软骨发育不全儿童在生长和身体比例上显著改善，且安全性和耐受性与单一疗法一致 [2] 试验背景 - 软骨发育不全是由FGFR3变异导致的罕见遗传病，全球超25万人受影响，会引发肌肉、神经和心肺等并发症，影响生活质量，患者常需多次手术 [9] - 公司是全球生物制药公司，专注于应用创新的TransCon技术平台开发新疗法，总部位于丹麦哥本哈根，在欧美有其他设施 [10] - TransCon CNP是C型利钠肽的研究性前药，每周给药一次，正接受FDA优先审评；TransCon hGH是生长激素的前药，每周给药一次，已获批用于治疗儿童生长激素缺乏症 [3] 试验设计 - COACH试验是一项正在进行的概念验证性2期开放标签试验，旨在研究每周一次100 µg/kg的TransCon CNP和每周一次0.30 mg/kg的TransCon hGH联合治疗2至11岁软骨发育不全儿童的疗效、安全性和耐受性 [5] - 试验包括未接受过TransCon CNP治疗的儿童队列（N = 12，平均年龄4.67岁）和接受过TransCon CNP治疗的儿童队列（N = 9，平均年龄7.89岁），后者在临床试验中平均接受了2.56年的TransCon CNP治疗 [5] - 中期分析后将公布52周数据，预计在2025年第四季度，公司计划于2025年第四季度启动3期试验 [5] 试验结果 - 未接受过TransCon CNP治疗的儿童队列，联合治疗使平均年化生长速度（AGV）达到9.14 cm/年，26周时平均ACH身高Z评分提高+0.53 [1][12] - 接受过TransCon CNP治疗的儿童队列，联合治疗使平均AGV达到8.25 cm/年，26周时平均ACH身高Z评分提高+0.44 [1][12] - 联合治疗在第26周时使身体比例加速改善，与线性生长增加一致 [1][12] - 安全性和耐受性数据与TransCon hGH和TransCon CNP单一疗法一致，联合治疗总体耐受性良好，治疗期间出现的不良事件通常为轻度 [1][12] 会议信息 - 公司将于美国东部时间上午8点举行电话会议和网络直播讨论试验结果，直播链接可在公司网站获取，活动结束后30天内可观看回放 [8]