文章核心观点 - 抗体药物偶联物通过结合抗体的靶向性与细胞毒性药物的效力，推动了癌症治疗发展，但其疗效和安全性仍面临挑战[2] - 一篇发表于2025年9月30日的综述系统探讨了ADC当前面临的挑战与创新解决方案，旨在实现精准癌症治疗[3][4] ADC的发展现状与理论基础 - ADC的设计理念源于20世纪初的“魔法子弹”概念，旨在选择性靶向病原体或癌细胞[7] - 截至2024年，全球已有15种ADC获批上市，其中12种获美国FDA批准，超过1000种ADC在研，包括268种处于临床试验阶段和813种处于临床前阶段[8] - 与单独抗体相比，ADC不依赖抗体依赖的细胞毒作用，并能靶向对肿瘤生存非必需的抗原，拓宽了适用性[8] - 与传统细胞毒药物相比，ADC能将药物效应集中于肿瘤组织，从而允许使用更高活性的毒素[8] - 靶向HER2的ADC药物曲妥珠单抗德鲁替康极大地改变了HER2高表达和低表达肿瘤的治疗格局，展现出泛肿瘤治疗潜力[8] ADC的结构与作用机制 - ADC由三个模块化组件构成：用于靶点识别和药物载体的抗体、用于偶联及可控释放的连接子、作为细胞毒性治疗剂的有效载荷[10] - ADC的基本机制包括：特异性结合肿瘤表面抗原、通过内吞作用内化、在溶酶体中切割连接子释放细胞毒性载荷、诱导靶细胞死亡，部分载荷可扩散产生旁观者杀伤效应[12] ADC面临的主要挑战 - **抗体“汇流”效应**：抗体与正常组织表达的抗原结合，降低药物在肿瘤部位的生物利用度[14] - **结合位点屏障效应**：抗体与血管附近抗原的高亲和力结合限制了药物向肿瘤内部的渗透，导致分布不均[14] - **肿瘤异质性**：肿瘤细胞间抗原表达不一致，导致ADC摄取量和治疗效果不均衡[14] - **靶点下调**：肿瘤细胞下调靶点会减少表面抗原可用性，限制ADC的结合和内化，影响有效载荷传递[14] ADC的优化与创新解决方案 - **连接子优化**：通过三种方法提高释放特异性和降低脱靶毒性：改良内源性触发器、利用肿瘤微环境相关触发器、通过外源刺激实现可控释放的生物正交触发器[16] - **新兴策略与有效载荷多样性**： - 免疫刺激抗体偶联物通过激活先天免疫来增强抗癌免疫反应[18] - 降解剂抗体偶联物利用PROTAC机制诱导靶向蛋白降解，引发细胞凋亡等效应[18] - 放射性核素偶联物将放射性毒性载荷递送至肿瘤细胞诱导DNA损伤，并产生跨膜辐射旁观者效应[18] - **针对关键模块的综合解决方案**： - **抗体/靶点**：解决方案包括改进生物标志物、使用双特异性ADC增强肿瘤微环境分布、采用放射性标记成像进行动态测量[21] - **连接子**：解决方案包括开发新型触发机制、进行空间修饰、优化药代动力学[21] - **有效载荷**：解决方案包括开发多样化有效载荷、采用组合/序贯策略、开发多有效载荷ADC或联合耐药性抑制剂[21] 未来发展方向 - 需要重新评估连接子设计中的传统假设，例如对最大稳定性的倾向，以改善临床结果[22] - 新兴的有效载荷策略扩大了治疗可能性，但也带来了新的安全性挑战[22] - 仅增加ADC的结构复杂性并不足够，理解肿瘤递送障碍以及弥合临床前与临床研究之间的差距对于充分发挥ADC在精准肿瘤学中的潜力至关重要[22]