研究核心发现 - 首次证实腺苷信号通路是氯胺酮与电休克疗法产生快速抗抑郁作用的共同核心机制 [1] - 该发现为开发更安全有效的抑郁症疗法提供了明确靶点 [1] 研究背景与临床挑战 - 约三分之一的难治性抑郁症患者对传统药物反应不佳 [1] - 氯胺酮存在解离、成瘾等副作用，电休克疗法可能导致短期失忆、认知受损 [1] - 两种有效干预手段的共同作用机制长期不明 [1] 研究方法与关键实验 - 研究团队借助基因编码腺苷探针GRABado和光纤光度测量技术，实现小鼠脑区腺苷浓度的实时监测 [1] - 实验发现氯胺酮和电休克治疗均能快速且持续升高小鼠内侧前额叶皮层与海马体的腺苷水平 [1] - 确认腺苷A1和A2A受体是抗抑郁效应的必需条件，敲除或阻断后两种疗法的抗抑郁作用完全消失 [1] 作用机制与创新发现 - 氯胺酮通过直接抑制线粒体三羧酸循环，调节细胞能量代谢，增加细胞内腺苷储备并释放至细胞外 [2] - 该通路独立于传统认知的NMDA受体抑制机制 [2] - 基于该发现开发的氯胺酮衍生物去氯胺酮，展现出更强的抗抑郁功效和更弱的运动亢进副作用 [2] 潜在应用与研发进展 - 研究提出的"间歇性低氧干预方案"可安全诱发脑内腺苷释放，在抑郁模型小鼠中实现快速抗抑郁效果 [2] - 相关非药物疗法已启动临床试验，预计2026年将产出阶段性成果 [2] - 研究推动快速抗抑郁疗法从"经验性使用"迈向精准医学，为小分子新药和非药物干预技术的研发奠定基础 [2]