文章核心观点 - 一项发表于《自然》期刊的最新研究利用人类肠道类器官模型，首次揭示人类肠道M细胞不仅具有传统的抗原转运功能，还能像树突状细胞一样主动加工并直接呈递抗原，这一发现彻底改变了对肠道黏膜免疫的理解[1] - 该研究以乳糜泻为模型，证实人类M细胞能够加工并呈递麸质抗原，从而激活致病性T细胞，表明M细胞可能是乳糜泻等自身免疫疾病的直接触发者，为相关疾病提供了全新的治疗靶点[1][2] 研究背景与意义 - M细胞是存在于派尔集合淋巴结中的一类稀有肠道上皮细胞，传统上被认为是特化的抗原转运细胞，负责将肠腔抗原转运至黏膜下免疫细胞，这些认知主要基于小鼠模型研究[1][8] - 关于人类M细胞的分化路径和复杂功能，长期以来一直是个“黑箱”[9] - 该研究由类器官之父Hans Clevers教授团队完成，第一作者为王代松博士，其此前在小鼠胰岛成体干细胞及类器官研究方面亦有重要贡献[1][6] 研究方法与关键发现 - 研究团队利用先进的人类肠道类器官技术，在体外成功培养并诱导肠道干细胞分化出M细胞[11] - 转录组分析显示，人类M细胞的基因表达谱与免疫系统中的主要抗原呈递细胞——树突状细胞非常相似，表达关键的MHC-II分子及拥有类似的抗原处理腔室结构[13] - 调控M细胞发育的关键信号（如RANKL、CSF2）和转录因子（如SPIB、RUNX2）也与树突状细胞共享[13] - 这一功能（主动抗原呈递）在小鼠M细胞中并未发现，提示了人类肠道免疫系统的独特性[16] 在乳糜泻发病机制中的验证 - 研究选择自身免疫疾病乳糜泻作为模型，该病由摄入麸质蛋白引发，特定麸质肽段需与HLA-DQ2.5 MHC-II分子结合才能激活致病性T细胞[18][19] - 携带HLA-DQ2.5基因的肠道类器官分化的M细胞，能够成功加工麸质抗原并将其呈递到表面的HLA-DQ2.5上[19] - 将这些负载抗原的M细胞与识别麸质的T细胞共培养时，T细胞被强烈激活，而作为对照的普通肠道类器官则无法激活T细胞[21] - M细胞本身高表达组织谷氨酰胺转移酶（TGM2），该酶能将麸质蛋白中的谷氨酰胺转化为谷氨酸，这一修饰步骤使麸质肽段更具致病性，表明M细胞同时具备加工和呈递抗原的能力[24] 研究启示与未来展望 - 该研究将人类M细胞重新定义为一种非造血来源的、上皮内的专职抗原呈递细胞，彻底改变了对M细胞及肠道黏膜免疫的理解[2][26] - 研究为乳糜泻等肠道自身免疫疾病和食物过敏提供了新的治疗靶点，未来或可开发靶向M细胞抗原呈递功能或TGM2酶活性的特异性药物，实现精准干预[26] - 研究提示在胎儿和新生儿期，M细胞这种不依赖干扰素的固有抗原呈递功能，可能在早期黏膜免疫教育中发挥重要作用[26] - 该发现强调了将小鼠模型研究成果向人类临床转化时，需谨慎考虑物种间存在的显著差异[26]