文章核心观点 - 线粒体基因编辑是治疗原发性线粒体疾病（PMD）的前沿方向，但面临编辑效率、脱靶效应和递送技术等关键挑战，开发高效安全的工具与递送系统是推动该领域临床转化的核心[1][2][7][19] 线粒体功能与疾病基础 - 线粒体是细胞的“能量工厂”，通过氧化磷酸化（OXPHOS）系统生成ATP，该系统由核基因编码的至少70种蛋白质和线粒体DNA（mtDNA）编码的13种蛋白质共同组成[1] - mtDNA为环状基因组，编码22种tRNA、2种rRNA和13种蛋白质，其多拷贝特性导致突变与表型关联复杂且个体差异显著[1][2] - 核基因或mtDNA的紊乱会破坏线粒体呼吸链，导致ATP生成受损，引发难以治疗、多器官受累的原发性线粒体疾病（PMD）[1][6] 线粒体基因编辑工具现状与挑战 - 近年来，通过线粒体靶向肽可将细胞质中表达的基因编辑蛋白递送至线粒体，已在体外和体内模型中实现mtDNA突变的靶向建立和校正[2] - 当前工具开发的关键挑战在于提高编辑效率和减少脱靶效应[2] - 工具类型主要包括线粒体靶向的核酸酶和线粒体靶向的碱基编辑器[11][13] 递送技术进展与瓶颈 - 当前递送策略主要依赖细胞质靶向递送技术，即通过线粒体蛋白质导入机制将编辑工具送入线粒体，但该策略对大型编辑蛋白的导入效率较低[3][14][16] - 一种潜在的替代方案是线粒体靶向递送技术，旨在绕过线粒体膜直接将转基因/蛋白质递送至线粒体基质[3][17] - 线粒体靶向的纳米载体是递送技术的重要组成部分[18] - 开发能够靶向多个组织的递送系统将增强线粒体基因编辑的临床适用性[2] 领域发展前景与方向 - 持续开发高效安全的线粒体基因编辑工具，并结合针对患者个体的递送载体，对于推进该领域发展至关重要[19] - 创新的线粒体靶向递送技术有显著潜力提高mtDNA的可及性，推动线粒体遗传学研究，并最终解锁其治疗应用[19] - 该领域展望包括在线粒体基因治疗中的应用以及实现原位mtDNA编辑的潜力[7]