财务数据和关键指标变化 - 公司现金储备可支撑运营至2028年 支持雄心勃勃的临床开发计划 [6] - 第二季度财务业绩电话会议与RADIANT顶线结果同时进行 但未披露具体财务数据 [2][3] 各条业务线数据和关键指标变化 - 核心产品vormatrigene在RADIANT研究中表现出最佳疗效 中位癫痫发作减少超过56% [13] - 60%的患者实现至少50%的癫痫发作减少 是近期癫痫试验中最高应答率之一 [13] - 22%以上患者（超过五分之一）在治疗第二个月完全无癫痫发作 [14] - 54%的患者在第一周就已产生应答 到第八周时这一比例升至67% 显示持续改善趋势 [14] - 药物在所有患者亚组中均表现出一致强劲的疗效 不受基线癫痫负荷影响 [15] - 30%的RADIANT参与者已在服用cenobamate药物 vormatrigene在此背景下仍显示出疗效 [17] - 不良事件大多为轻度至中度 且随时间推移趋于缓解 [18] - 观察到23%的停药率 在许多情况下与未调整背景抗癫痫药物剂量有关 [19] - 在研究者主动减少背景抗癫痫药物的6个案例中 不良事件和停药均完全避免 [19] 各个市场数据和关键指标变化 - 局灶性癫痫是非常严重的医疗状况 影响约300万美国患者 [7] - 超过60%的患者需要多种抗癫痫药物 突显现有疗法不足 [7] - 大型美国理赔分析覆盖近50万患者数据 显示近三分之二患者一线治疗失败 [23] - 难治性超难治患者（四线或五线治疗）市场机会达20-30亿美元 而一线二线治疗市场机会是此数据的数倍 [77] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司拥有四个后期资产 预计未来一年内有五个临床数据读出 [6] - 拥有两个强大平台 支持当前开发和未来中枢神经系统药物创新 [6] - vormatrigene是唯一结合每日一次给药、快速起效、无食物效应、理想耐受性且无显著药物相互作用（尤其不干扰常见避孕药）的药物 [8] - 基于RADIANT结果 决定在POWER two研究中增加40毫克剂量组 以探索更高疗效潜力 [21] - 将在POWER two设计中纳入抑郁和情绪终点 [21] - 将启动POWER three研究 旨在确立vormatrigene作为单药治疗的地位 用于难治性癫痫患者过渡脱离当前抗癫痫药物 [24] - 计划于2026年初启动POWER three研究 [24] - 公司致力于革新癫痫治疗 从常见局灶性癫痫到罕见发育性癫痫性脑病（DEE）条件 [25] - raletirgene药物在美国获得突破性疗法认定 将加快在SCN2A和SCN8A患者中的注册进程 [26] - 招募能力强劲 最初设定了35名局灶性癫痫和15名全身性癫痫患者的入组目标 [8] - 即使宣布关闭研究中心入组后 对局灶性癫痫患者的强烈需求仍证明了招募能力的有效性 [9] - 相同的招募引擎已用于POWER one研究 并即将用于POWER two和POWER three研究 [9] - 截至7月25日 已完成99名患者的筛查 其中61名患者已给药 [9] - 预计在近期完成研究 约75名患者给药 [9] - 目前审查了37名完成研究的局灶性癫痫患者的疗效数据 [10] - 审查了61名给药患者的整体安全性 [10] - 初步队列的更多细节将在本月晚些时候里斯本国际癫痫会议上公布 [10] - 完整研究结果预计在今年晚些时候美国癫痫学会会议上公布 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 患者需要有效、耐受性好、快速起效且持久的治疗 以避免不断的抗癫痫药物循环 [7] - 相信vormatrigene可以满足这一需求 [7] - RADIANT是在美国广泛采用cenobamate后启动和报告的首个癫痫研究 [17] - 数据明确支持vormatrigene为耐药性癫痫患者带来真正改变的潜力 [20] - RADIANT数据极大地增强了对正在进行和即将进行的vormatrigene研究的信心 [25] - 执行情况异常出色 [9] - 招募的患者是美国和欧洲典型的难治性、发作频繁、多药治疗的患者群体 [30] - 对POWER one研究的加速和完成充满信心 [31] - 重申此前关于今年完成POWER one研究的指导 [31] - 基于在美国获得高质量研究中心并帮助其招募努力的能力 对POWER two的招募持乐观态度 [32] - 癫痫发作引发癫痫发作 这是一个重置神经元活动水平的分子过程 需要时间 [43] - 给予vormatrigene等药物后 会立即降低活动 并开始重置神经元活动水平 此过程需要时间展开 [44] - 药效学特征与任何其他分子与钠通道相互作用的方式非常不同 其生物物理特征与此效应有很大关系 [59] - 针对的是癫痫活动而非正常功能 [59] - 快速起效然后效果增强 因为良好的急性疗效鼓励了长期疗效随时间增长 [59] - 背景治疗除了引起副作用外没有任何作用 vormatrigene正在让这些患者好转 [86] - 对POWER three研究热情高涨 因为医生们真正相信vormatrigene 但以前没有机会用任何其他药物做这样的事情 [86] - 癫痫是一种癫痫发作和兴奋性障碍 重置该设定点是疾病修饰和多个领域改善的关键 [95] 其他重要信息 - remarks may contain forward-looking statements [3] - 公司可能在未来更新这些陈述 但没有义务这样做 [4] - 今天的演示包含前瞻性陈述 [5] - 研究设计包括28天观察期 患者保持现有抗癫痫药物 同时监测癫痫活动 [11] - 随后 参与者每天接受30毫克vormatrigene 持续八周 [11] - 治疗阶段结束后可选择进行两周安全随访 [11] - 入组了美国难治性癫痫人群的代表性样本 主要为女性 基线癫痫负担高 [12] - 中位月癫痫发作次数为12次 大多数参与者服用多种抗癫痫药物 [12] - 预计即将进行的POWER-one研究人群将密切反映RADIANT中的情况 [12] - 药物在不同治疗背景下均表现出疗效和耐受性的一致性 表明其具有广泛适用性 [18] - 停药率与其他研究相比大致相似 [51] - 在开放标签环境中 副作用报告通常更多 且更容易停药 [53] - 停药率低于cenobamate 与市场上疗效较低的药物相比也更低 [53] - vormatrigine治疗中出现的不良事件比其他任何药物低20%以上 [61] - 与中枢神经系统相关的不良事件约为20% [61] - 当背景药物减少时 不良事件减少或消除 [62] - 情绪改善的益处是系统性地由研究中心报告的 但最初未设计工具收集此数据 [64] - 此类药物中其他药物（如拉莫三嗪）已获批用于双相情感障碍 但因其他问题（如药物过敏反应）无法广泛使用 [64] - 从研究者和患者那里获得了关于情绪改善、更好应对日常能力的非常受欢迎的评论 [46][65] - 药代动力学显示反应持续深化 从第一个月到第二个月有非常显著的深化 [70] - 对于POWER one 转化应该是更深的反应 [70] - 对40毫克剂量的安全性非常放心 [71] - 在暴露反应的较高端 看到甚至更进一步的疗效反应或深化 [72] - 结合更长的治疗时间 应预期显著更好的结果 [72] - 罕见严重癫痫和常见癫痫（如局灶性癫痫）都是一种癫痫发作和兴奋性障碍 [95] - raletirgene为发育性癫痫性脑病（DEE）做了很强准备 Emerald研究已启动并正在入组患者 [96] - 预计在全身性癫痫方面也会有很强的入组和结果 [96] - 患者服用了多种抗癫痫药物 [104] - 相当大比例的患者处于中毒浓度 即高于美国允许的最高浓度 [104] - 在这些案例中看到某种关联 [104] - 现在更积极地减少背景剂量 [105] - 辅助治疗中抗癫痫药物的分层是常见做法 [111] - 对组合没有任何理由担心或担忧 [111] - 这是局灶性癫痫发作治疗开发中最低的副作用发生率 [111] - 尽管基线时的组合可能是最具攻击性的 [111] - 对市场现状非常自信 [112] - 严重不良事件方面 一名患者出现头晕 明确与药物及其组合有关 [118] - 其他是背景疾病 如导致吸入性肺炎的感染 [118] - 所有严重不良事件均很快解决 [119] - 不良事件通过继续用药得以解决 [122] 问答环节所有的提问和回答 问题: 背景疗法不同 应答率是否有差异 以及研究执行强劲的原因和POWER one的时间安排 [27] - 应答率在不同背景药物（如Keppra或任何SV2A药物）中都非常强劲 幻灯片13显示了对钠通道阻滞剂的强劲效果 [28] - 57%以上的患者有应答 [29] - 最显著的结果是 超过30%的患者服用300毫克甚至400、450毫克的cenobamate 这些患者中看到超过55%的应答 [29] - 招募能力得到验证 成功招募了典型的难治性、发作频繁、多药治疗的患者群体 [30] - POWER one的加速正在进行中 重申此前关于今年完成POWER one研究的指导 [31] - 基于招募引擎 对POWER two的招募持乐观态度 [32] - 将把这种热情转移到POWER two和未来的POWER three [32] 问题: 疗效增加的驱动因素 暴露反应分析 以及20毫克剂量加入POWER two的原因 [37] - 暴露和初步暴露反应分析已很好进行 [38] - 稳态在治疗第一周和第二周之间很快达到 [39] - 反应持续深化 癫痫发作减少导致更少癫痫发作 [40] - 20毫克剂量已进入看到显著疗效的范围 30毫克也明显有效 [40] - 在暴露的更高端有潜力获得更大结果 因此增加了40毫克剂量 [41] - 癫痫发作引发癫痫发作 这是一个重置神经元活动水平的分子过程 需要时间 [43] - 给予药物后立即降低活动 并开始重置神经元活动水平 此过程需要时间展开 [44] - 有众所周知的生理机制（如稳态可塑性） underlying此现象 [44] 问题: POWER one入组的详细情况和是否会宣布完成入组 [45] - 可能会宣布完成入组 [45] - 入组非常强劲 [45] - 研究者和患者对情绪改善、更好应对日常能力的反馈热情高涨 这正帮助将更多患者引入本研究 [46] 问题: RADIANT中的停药率及其对癫痫发作减少数据的影响 以及POWER one中安慰剂率的预期 [50] - 停药率与其他研究相比大致相似 [51] - 当研究者遵循方案建议时 情况不会发生或发生率很低 [51] - 一些研究者后悔没有减少一些药物 [52] - 对减少癫痫发作的能力影响不大 [52] - 在开放标签环境中 副作用报告通常更多 且更容易停药 [53] - 停药率略高于预期 但仍低于cenobamate 与市场上疗效较低的药物相比也更低 [53] - POWER one患者人群非常难治 [54] - 研究中心质量高 患者质量高 癫痫发作前稳定性好 这些都有助于降低潜在安慰剂率 [54] 问题: 疗效随时间增加的机制 是否与药物与钠通道相互作用的方式有关 [58] - 药效学特征与任何其他分子与钠通道相互作用的方式非常不同 其生物物理特征与此效应有很大关系 [59] - 针对的是癫痫活动而非正常功能 [59] - 快速起效然后效果增强 因为良好的急性疗效鼓励了长期疗效随时间增长 [59] 问题: 副作用与vormatrigene或背景疗法相关的程度 以及减少背景抗癫痫药物剂量的计划 [60] - vormatrigine治疗中出现的不良事件比其他任何药物低20%以上 [61] - 与中枢神经系统相关的不良事件约为20% [61] - 无法区分背景药物在做什么 但当背景药物减少时 不良事件减少或消除 [62] - 这对患者继续参与研究和开放标签扩展非常积极 对POWER one、POWER two和POWER three研究也是如此 [62] 问题: 情绪益处的依据是轶事反馈还是情绪状态量表 [64] - 情绪益处是系统性地由研究中心报告的 但最初未设计工具收集此数据 [64] - 并非完全出乎意料 此类药物中其他药物（如拉莫三嗪）已获批用于双相情感障碍 但因其他问题（如药物过敏反应）无法广泛使用 [64] - 从研究者和患者那里获得了非常受欢迎的评论 [65] 问题: 反应动力学、对全身性癫痫数据的启示以及40毫克剂量的安全性 [69] - 反应动力学显示持续深化 从第一个月到第二个月有非常显著的深化 [70] - 对于POWER one 应预期更深的反应 [70] - 对40毫克剂量的安全性非常放心 [71] - 在暴露反应的较高端 看到甚至更进一步的疗效反应或深化 [72] - 结合更长的治疗时间 应预期显著更好的结果 [72] 问题: 情绪终点和POWER three单药治疗研究对增强标签或实现标签差异化的愿景 [75] - 正在寻找将情绪改善作为终点 可能成为标签声明 [76] - POWER three单药治疗研究是游戏规则改变者 [76] - 难治性超难治患者（四线或五线治疗）市场机会达20-30亿美元 而一线二线治疗市场机会是此数据的数倍 [77] - 从市场机会角度讲很有意义 从药物特性角度讲 它是唯一有意义的药物 [77] - Keppra（现在人们首选的药物）显示疗效约30% 基本上无癫痫发作自由 且药理学特性和整体毒理学特性与vormatrigine非常相似 [78] - 取代它的门槛并不高 [78] - 如果在新药申请（NDA）提交前完成 预计很快启动 否则作为标签的快速补充 [78] 问题: 停药率的原因 背景疗法停药后疗效和安全性变化 以及POWER three需要哪些额外数据 [80] - 为什么人们没有做某事是推测性的 但根据对话得知 [82] - 一些研究者开始时减少药物速度较慢 但意识到后对后续患者效果很好 [83] - 这是一个时间问题 也是人们学习药物的过程 [84] - 对于减少背景药物的患者 不良事件不仅得到解决 疗效根本没有受到影响 从长远来看 这些患者的疗效实际上更好 [85] - 减少背景并没有使患者病情恶化 这是一般的担忧 [85] - 对POWER three热情高涨 因为医生们真正相信vormatrigene 但以前没有机会用任何其他药物做这样的事情 [86] - 没有听到很多担忧 当然 研究中有动态 但并没有 overwhelming concern about it [87] 问题: vormatrigene是否可能具有疾病修饰益处 [91] - 癫痫发作控制带来直接益处 患者感觉更好、情绪更好、与研究中心和家人关系更好带来间接益处 有机会改变癫痫治疗现状 [91] - 超过60%的患者服用多种药物 这是不可接受的 [92] - 当移除这些药物 获得一种不仅能减少癫痫发作还能改善整体健康状况（尤其是情绪）的有效药物时 有机会改变一切 [93] - 癫痫发作引发癫痫发作 是大脑的一个新设定点 活动水平更高 触发癫痫发作的阈值更高 成为新常态 [94] - 随时间推移癫痫发作减少是逆转这一过程的标志 这正是疾病修饰 [94] - 如果大脑过度兴奋 会出现情绪障碍和其他问题 看到其他领域的变化非常令人鼓舞 表明正在解决癫痫的一些基本问题 [94] - 罕见严重癫痫和常见癫痫（如局灶性癫痫）都是一种癫痫发作和兴奋性障碍 重置该设定点是疾病修饰和多个领域改善的关键 [95] 问题: vormatrigene是否可能对发育性癫痫性脑病（DEE）有益 [96] - 理论上是的 [96] - raletirgene为发育性癫痫性脑病（DEE）做了很强准备 Emerald研究已启动并正在入组患者 [96] - 预计在全身性癫痫方面也会有很强的入组和结果 [96] - 有些特征对患者很重要 可能无法用固体剂型的vormatrigene满足 [96] - 这些药物是在抑制过度兴奋的神经元的过度兴奋性 没有理由认为不行 但真正专注于用raletirgene治疗这些疾病 用vormatrigene治疗成人癫痫 [97] 问题: 按背景药物分类的安全性数据 以及数据集中是否有全身性癫痫患者 [101] - 所有患者均为局灶性发作癫痫 [103] - 全身性癫痫数据将在今年晚些时候美国癫痫学会会议上公布 [103] - 患者服用了多种抗癫痫药物 [104] - 分析具体 culprit 更困难 [104] - 查看了血液中的抗癫痫药物浓度 相当大比例的患者处于中毒浓度 即高于美国允许的最高浓度 [104] - 在这些案例中看到某种关联 [104] - 现在更积极地减少背景剂量 [105] 问题: 背景疗法测试对入组标准和选择合适患者的影响 以及需要哪些额外数据支持与其他钠通道阻滞剂联合使用 [110] - 辅助治疗中抗癫痫药物的分层是常见做法 [111] - 对组合没有任何理由担心或担忧 [111] - 这是局灶性癫痫发作治疗开发中最低的副作用发生率 [111] - 尽管基线时的组合可能是最具攻击性的 [111] - 需要应对市场现状 [112] - 对市场现状非常自信 30%的患者服用cenobamate 这就是市场 [112] - 预计不会有真正改变 除了更谨慎地减少背景抗癫痫药物的指示 [113] 问题: 副作用特征的更多细节 特别是严重患者以及恢复和解决的评论 [117] - 严重不良事件方面 一名患者出现头晕 明确与药物及其组合有关 [118] - 其他是背景疾病 如导致吸入性肺炎的感染 [118] - 所有严重不良事件均很快解决 [119] - 想要非常透明地展示发生率和结果 但并不非常担心 [120] - 不良事件通过继续用药得以解决 [122]