文章核心观点 - 功能性核酸（FNA）通过单链核酸的自我折叠形成特定三维结构，从而获得识别、催化等超越遗传信息载体的生物功能，是推进分子生物学和精准医学的变革性工具[1][2][3] - FNA主要包括适配体（Aptamer）和脱氧核酶（DNAzyme），具有高特异性、可编程性和结构多样性，在靶向治疗、精准诊断等生物医学应用方面前景广阔[3][7][8] - 通过理性设计、化学修饰等工程策略可优化FNA的稳定性、亲和力和催化效率，目前已有两款适配体药物获批上市，多个FNA候选药物处于不同临床试验阶段[9][10][18] 功能性核酸（FNA）的定义与特性 - FNA是结构明确的单链DNA或RNA，通过内部沃森-克里克碱基配对形成发夹、茎环等二级结构，并进一步折叠成具有特定结合口袋或催化位点的三维构象[6] - 与传统小分子或蛋白质不同，FNA具有线性可编程性，其功能和结构由核苷酸精确序列决定，便于人工合成及整合化学修饰或人工碱基[7] - FNA具备特异性、可编程性和结构多样性，适配体可高特异性结合预定目标，脱氧核酶可催化RNA/DNA切割等生化反应，打破只有蛋白质和RNA有催化功能的传统认知[7][8] 功能性核酸的生物医学应用 - 在治疗应用上，适配体可直接作为激动剂/拮抗剂调节受体功能，或作为智能载体实现药物、纳米颗粒的靶向递送；脱氧核酶通过RNA切割活性实现基因特异性调控[8] - 在诊断应用上，适配体凭借高亲和力成为疾病生物标志物检测、体外诊断和体内成像的理想工具；脱氧核酶则用于金属离子、核酸生物标志物等检测[8] - 融合AI分子设计、智能纳米技术等跨学科技术，FNA在个性化医疗、智能药物递送、精准基因编辑和超灵敏诊断等方面具有巨大潜在应用前景[8] FNA的工程策略与临床进展 - FNA的工程策略包括结构优化（如截断、多价化、环化）、碱基修饰、糖环修饰（如2'-氟、2'-O-甲基、LNA）、磷酸骨架修饰（如硫代磷酸酯）和末端修饰（如3'-倒置dT、5'-PEG化），以增强其核酸酶抗性、结合亲和力和催化活性[16][17] - 目前已有两款适配体药物获批：Macugen（2004年获批，治疗湿性年龄相关性黄斑变性）和Izervay（2023年获批，治疗年龄相关性黄斑变性继发地图样萎缩）[10][18] - 临床试验管线丰富，涉及多种疾病领域：例如E10030（靶向PDGF，治疗年龄相关性黄斑变性，Phase III）、REG1（靶向Factor IXa，治疗急性冠脉综合征，Phase III）、SB010（DNAzyme，靶向GATA3，治疗过敏性哮喘，Phase II）等[18]

科学成就 - 与弗朗西斯·克里克于1953年发现DNA双螺旋结构，该发现解释了DNA如何储存遗传信息及进行自我复制，并成为现代分子生物学的底层理论基础之一 [1][3] - 因DNA双螺旋结构的发现，于1962年与克里克及莫里斯·威尔金斯共同被授予诺贝尔生理学或医学奖 [3] - 参与撰写的《基因分子生物学》是相关学科的必读书目 [6] 行业影响与地位 - 在其领导下，冷泉港实验室成为世界顶尖的科学研究机构之一 [6] - DNA双螺旋结构的发现为分子生物学的快速发展奠定了基础 [1] 争议事件 - 因发表关于种族和智力的歧视性言论，例如声称基因导致黑人和白人平均智商差异，并于2007年对非洲前景表示悲观，导致其失去冷泉港实验室所长职务 [5] - 2019年再次发表类似言论，导致冷泉港实验室剥夺其荣誉所长、荣誉教授和荣誉理事头衔，实验室声明其言论令人愤慨且毫无科学依据 [5] - 2014年因感到被科学界排斥，以480万美元公开出售诺贝尔奖章，后被买家送还 [5]

逝世与生平 - "DNA之父"、诺贝尔奖得主詹姆斯·沃森于当地时间11月6日在纽约长岛去世，享年97岁 [2] - 沃森1928年4月6日出生于芝加哥，15岁跳级考入芝加哥大学，19岁获得动物学学士学位，22岁获得生物化学博士学位 [3] - 1962年，沃森与弗朗西斯·克里克、莫里斯·威尔金斯因发现核酸分子结构及其在遗传信息传递中的作用，共同获得诺贝尔生理学或医学奖 [3] 科学成就与贡献 - 1953年，沃森与克里克共同提出DNA双螺旋结构模型，揭示了生命遗传密码的奥秘，奠定了现代分子生物学、基因组学及生物技术革命的基石 [2][3] - DNA双螺旋结构被誉为"20世纪三大科学奇迹"之一，标志着生物学从描述性科学迈向分子层面，开启了分子生物学时代 [4] - 沃森撰写的教材《分子生物学原理》全球销量超百万册，成为几代生物学家的"圣经"，推动了分子生物学在全球的普及 [5] 行业影响与遗产 - 沃森于1968年出任冷泉港实验室主任，将该实验室从濒临破产改造为全球顶尖的分子生物学研究中心 [5] - 沃森积极推动中美科学交流，在深圳建立"乐土沃森生命科技中心"，计划按照冷泉港实验室模式建设，目标聚集上千名科学家，建成世界级生命科学中心 [5] - 沃森在2023年DNA双螺旋发现70周年论坛上表示，中国已成为全球基因组学领导者 [5]

詹姆斯·沃森的生平与贡献 - 詹姆斯·沃森于2025年11月6日去世，享年97岁 [2] - 1947年获芝加哥大学理学学士学位，1950年获印第安纳大学伯明顿分校博士学位 [2] - 1951年前往剑桥大学卡文迪许实验室进修，并与弗朗西斯·克里克合作研究DNA结构 [2] DNA双螺旋结构的发现 - 受罗莎琳德·富兰克林拍摄的DNA的X射线图片“照片51号”启发，沃森和克里克提出DNA双螺旋结构 [3] - 该发现于1953年4月25日发表在Nature期刊 [3] - 1962年，沃森、克里克和莫里斯·威尔金斯因该发现获诺贝尔生理学或医学奖 [7] 学术生涯与后续影响 - 从1956年到1976年在哈佛大学生物学系任教，推动分子生物学研究 [10] - 1968年起担任冷泉港实验室（CSHL）主任，将研究重点转向癌症，将其打造为世界领先的分子生物学研究中心 [10] - 协助建立人类基因组计划，该计划于2003年完成人类基因组图谱绘制 [10] 历史地位与评价 - DNA双螺旋结构的发现被誉为生物学的一个标志，开创了新时代，是科学史上的重要里程碑 [9] - 该发现被誉为在生物学历史上唯一可与达尔文进化论相比的最重大发现，统一了生物学的大概念 [9] - 其发现开启了分子生物学时代，为分子生物学的快速发展奠定了基础 [11]

东南亚基因组计划核心进展 - 构建了目前最完整的东南亚人群基因组变异数据集SEA3K，填补全球人群基因组研究的空白 [1] - 运用二代和三代测序技术实现全基因组覆盖，结合生物信息学工具进行变异位点识别与统计分析，解决了传统分子生物学位点不足的质疑 [3] - 采用基于溯祖理论的全基因组推测方法（PSMC），明确基因谱系会因遗传漂变随机消失，驳斥了"变异全部保留"的误解 [3][4] 技术方法与理论突破 - 通过群体有效大小（Ne）数学模型量化基因谱系消失概率，例如当代群体中两个谱系源自同一祖先的概率为1/2Ne [4] - 引入"松散分子钟"和"随机本地分子钟"概念，允许DNA变异速率存在差异，超越传统"严格分子钟"的局限性 [3] - 发现东南亚土著人群中丹尼索瓦人多次基因渗入的遗迹，证实现代人类与丹尼索瓦人存在无生殖隔离的混血 [5][12] 人类演化争议与证据 - 中国最早的分子证据来自4万年前的田园洞人，但更早的元谋人、北京人等化石尚未获得古DNA支持 [6][8] - 尼安德特人对现代人类基因贡献平均值为2%，丹尼索瓦人对大洋洲人群贡献达3-6%，其他大陆人群约0.1% [12] - 发现"幽灵"早期智人（Super-Archaic）的基因残留，可能通过丹尼索瓦人间接影响现代人类 [12] 形态特征与演化机制 - "铲形门齿"等表型特征可能由趋同进化导致，例如鼻梁形态与气候适应性相关，而非单一遗传连续性 [9][10] - 复旦表型研究院通过环境模拟舱（如低氧环境）研究表型形成机制，揭示基因与环境交互作用 [10][11] 研究意义与区域价值 - 东南亚人群遗传多样性高，位于现代人"走出非洲"迁徙路线的关键节点，其基因组对疾病遗传研究具重要启示 [14] - 突破欧美"西方中心论"视角，填补亚洲人群基因组学研究长期被忽视的空白 [14]