研究核心发现 - 免疫检查点抑制剂疗法会增加代谢综合征风险 其潜在机制由哈尔滨医科大学团队在Cell Metabolism上阐明[1] - 研究表明 在免疫检查点阻断情况下 巨噬细胞的PD-1调控了能量消耗与代谢功能障碍[2] - 巨噬细胞PD-1的这一被揭示的“兼职”功能 为对抗免疫检查点抑制剂疗法和高脂饮食诱导的代谢疾病提供新理论依据[2][7] 作用机制与实验发现 - 抗PD-1抗体通过靶向巨噬细胞的PD-1降低能量消耗 从而增强小鼠对高脂饮食诱导的肥胖和全身性代谢紊乱的易感性[4] - 机制上 LPS以mTOR依赖性方式激活ULK1 激活的ULK1在Thr250位点磷酸化修饰PD-1[4] - 磷酸化修饰通过破坏FBXO38与PD-1的结合 抑制FBXO38介导的PD-1泛素化降解 从而稳定PD-1[4][8] - 磷酸化的PD-1与IRE1α相互作用 减弱IRE1α自身磷酸化 从而抑制内质网应激介导的炎症反应[4] - 磷酸化的PD-1与IRE1α结合 抑制内质网应激驱动的代谢紊乱[8] 潜在治疗方向 - 在巨噬细胞特异性PD-1基因敲除小鼠中 抑制IRE1α可通过挽救能量消耗的减少来缓解高脂饮食诱导的代谢紊乱[4] - 靶向IRE1α-XBP1信号通路有望对抗免疫检查点抑制剂诱导的代谢功能障碍[8]