公司概况 * 公司为Nurix Therapeutics (NasdaqGM: NRIX) 是一家专注于靶向蛋白降解技术的生物制药公司 [1] * 公司核心管线为靶向BTK的蛋白降解剂Bexobrutideg (Bexdeg) 用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL） 并已进入关键性试验阶段 [2] * 公司在炎症与免疫学（I&I）领域有合作项目 包括与赛诺菲（Sanofi）合作的STAT6降解剂以及与吉利德（Gilead）合作的IRAK4降解剂 [3] 核心产品Bexdeg (BTK降解剂) 的临床进展与数据 * Bexdeg在CLL患者中显示出强劲疗效 在既往接受过四线治疗的患者中观察到约80%的缓解率 [2] * 公司已启动针对三重暴露（triple-exposed）CLL患者的关键性II期单臂研究（DAYBreak试验） 旨在寻求加速批准 [4][9] * 确认性III期试验计划于2026年上半年启动 设计为针对二线及以上CLL患者的全球性试验 旨在证明相对于医生选择的标准化疗方案（如苯达莫司汀+利妥昔单抗或依鲁替尼+利妥昔单抗）的优效性 [19][29][30] * 选定600毫克作为推进剂量 因其在安全性与其他剂量相当的基础上 能提供更优的靶点覆盖 预计将转化为更好的疗效和更长的持久性（如无进展生存期PFS） [5][6][7] * 公司预计在即将举行的美国血液学会（ASH）年会上公布更多数据 重点关注缓解持续时间（DOR）或PFS数据 以及600毫克剂量的合理性 [31][32] Bexdeg的差异化优势与科学依据 * Bexdeg通过降解（而非抑制）BTK蛋白来发挥作用 这一新机制可解决BTK抑制剂治疗后产生的耐药突变 [2] * 蛋白质组学数据显示 Bexdeg是同类中最具选择性的BTK降解剂 在10倍治疗剂量下仅降解BTK蛋白 而竞争对手的分子会降解其他激酶（如TEC激酶） 这可能与心血管副作用等风险相关 [37][38] * 高选择性使其能够安全使用600毫克的高剂量 从而最大化疗效 [39] * Bexdeg具有优异的中枢神经系统（CNS）渗透性 在动物模型中显示能在脑部小胶质细胞中实现近100%的BTK降解 在患有脑部肿瘤的患者中观察到显著反应 为在多发性硬化症（MS）等I&I领域的应用提供了理论依据 [44][45] 其他研发管线更新 * **CBL-B项目**：在ESMO和SITC会议上公布了数据 在结直肠癌和前列腺癌等对PD-1抗体反应不佳的"冷肿瘤"中显示出单药活性的强烈信号 下一步计划扩大队列以确认单药活性 [46] * **NX-2127项目**：一种结合了BTK降解和来那度胺（Revlimid）样E3连接酶活性的双功能分子 目前在剂量递增阶段 针对非霍奇金淋巴瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤） 观察到完全缓解 [48][49] * **I&I合作项目**： * 与赛诺菲合作的STAT6降解剂（NX-3911）已进入IND支持研究阶段 预计2026年进入健康志愿者试验 [52] * 与吉利德合作的IRAK4降解剂（GS-6791）正在进行多剂量递增（MAD）研究 公司强调其分子的高选择性旨在避免前代分子出现的安全问题 [51][53] * Bexdeg自身也正开发用于I&I适应症 正在进行新配方在健康志愿者中的MAD研究 数据预计2026年公布 [42] 监管策略与市场定位 * 加速批准路径所针对的"三重暴露"患者定义为：既往接受过共价BTK抑制剂（如伊布替尼） BCL-2抑制剂（如维奈托克）和非共价BTK抑制剂（如吡托布替尼）治疗的患者 该群体存在未满足的医疗需求 [9][13] * 加速批准申请（NDA）时 预计需要约一年的随访数据 [17] * 确认性III期试验设计的灵活性（包含多种对照选择）旨在适应不同地区的医疗标准和报销政策 以支持全球注册 [19][20] * 公司承认整个加速批准范式存在不确定性 最终将由监管机构基于具体情况审查 [13] 财务状况与近期催化剂 * 公司现金状况强劲 拥有超过6.5亿美元现金 现金跑道预计可支撑至2027年底至2028年 [55][56] * 近期完成了2.5亿美元的融资 主要用于推进关键临床项目 [56] * 近期关键催化剂包括2025年ASH年会的数据更新 以及2026年I&I项目和其他管线的多项数据读出 [56] 竞争格局 * 公司意识到在BTK降解剂领域存在竞争对手（指代"B1"和艾伯维的分子） 并预计在ASH上会看到竞争对手的大量数据 [13][27][32] * 在STAT6降解剂领域 公司认为巨大的2型炎症市场（如特应性皮炎）容得下多个成功分子 但成功的关键在于极高的选择性以确保安全性 [51]

核心药物Plinabulin临床进展 - 核心候选药物Plinabulin作为同类首创的树突状细胞成熟剂 已治疗超过700例患者 显示出良好的安全性特征和免疫调节潜力 [2] - 在2025年SITC会议上公布的数据显示 Plinabulin联合多西他赛和Keytruda 在既往PD-1/L1抑制剂进展的转移性非小细胞肺癌患者中 疾病控制率达到85% [4] - 一项二期研究者发起的研究显示 Plinabulin联合多西他赛和pembrolizumab 中位无进展生存期为70个月 确认客观缓解率为182% 12个月总生存率为79% 24个月总生存率为66% [5] - 一期研究机制表明 Plinabulin通过特定的GEF-H1依赖机制 驱动树突状细胞成熟和M1巨噬细胞极化 有望克服获得性免疫检查点抑制剂耐药性 [5] - 全球三期DUBLIN-3试验结果发表于《柳叶刀呼吸医学》 显示Plinabulin联合多西他赛实现持久的生存获益并减少化疗引起的中性粒细胞减少症 [2] 子公司SEED Therapeutics里程碑 - 公司与礼来共同创立的子公司SEED Therapeutics 完成3000万美元A-3轮融资 [4][5] - SEED的主要项目靶向RBM39的分子胶降解剂 获得美国FDA和中国NMPA的研究性新药申请批准 [2][5] - SEED获得2025年美国盖伦奖“最佳初创公司”奖提名 并共同主办了靶向蛋白降解研讨会 [4][5] - BeyondSpring目前拥有SEED约38%的股权 在完成未来出售交易后将持有约14%的股份 [8] 2025年第三季度及年初至今财务表现 - 第三季度研发费用为104万美元 较2024年同期的62万美元增加42万美元 主要由于药品生产费用和监管事务专业服务费用增加 [10] - 第三季度管理费用为75万美元 较2024年同期的174万美元减少99万美元 主要因业务发展咨询专业服务成本降低以及行政人员减少 [10] - 第三季度净亏损为174万美元 较2024年同期的222万美元有所收窄 [10] - 截至2025年9月30日 现金及现金 equivalents为1248万美元 较2024年12月的292万美元显著增加 [10][13] - 年初至今净亏损为620万美元 较2024年同期的690万美元减少 [10] - 年初至今管理费用为343万美元 较2024年同期的488万美元减少150万美元 [10]

公司概况 * Kymera Therapeutics (NasdaqGM: KYMR) 是一家专注于开发靶向蛋白质降解疗法的生物技术公司 公司成立约九年半 核心平台技术为靶向蛋白质降解 该技术利用催化机制 使用少量药物短时间作用即可完全清除致病蛋白[2] * 公司在过去五到六年主要专注于免疫学领域 致力于开发针对既往难以成药的靶点的口服药物 以实现类似生物制剂的上游通路阻断效果[2] 核心产品管线与进展 主导项目：STAT6降解剂KT-621 * KT-621是首个进入临床的STAT6降解剂 临床前数据显示 通过降解STAT6超过90% 可以实现与度普利尤单抗类似的IL-4和IL-13通路阻断效果[3] * 一期健康志愿者临床数据显示 在50毫克及以上剂量下 能在血液和皮肤中完全降解靶点 安全性良好 呈安慰剂式安全谱 并能有效调节TARC 嗜酸粒细胞活化趋化因子等2型炎症生物标志物 效果与上游生物制剂相当甚至更优[19][21][23] * 特应性皮炎适应症：已完成一期B阶段研究 数据将于2024年12月公布 并已启动二期B阶段研究 该研究设计为16周 包含52周开放标签扩展期 旨在评估中度至重度患者 允许曾对生物制剂或JAK抑制剂应答后因耐受性或保险原因停药的患者入组[4][90][91][96][97] * 哮喘适应症：计划于2026年第一季度启动二期B阶段研究[4][106] 其他在研项目 * IRF5项目：针对另一个既往难以成药的转录因子 与1型干扰素 B细胞及IL-6 IL-23等细胞因子通路相关 具有强大的人类遗传学证据 尤其在狼疮 炎症性肠病和类风湿性关节炎中 计划于2026年初进入临床 2026年获得数据 狼疮被视为最经机制验证的适应症[5][112][114][117] * 合作项目：与赛诺菲合作开发IRAK4降解剂 第二代分子将于2026年进入一期临床 与吉利德合作开发分子胶A2降解剂 预计2026年过渡给吉利德[5][131][143] 技术平台与战略优势 * 公司专注于靶向传统小分子抑制剂难以作用的转录因子 如STAT6 IRF5和多功能蛋白如IRAK4 这些靶点与未满足的临床需求高度契合[2][3][9] * 蛋白质降解技术相较于传统小分子抑制剂的优势在于：对于STAT6等高表达靶点 小分子 occupancy-based 技术需要极高的24小时药物暴露量才能实现完全阻断 这难以通过每日一次口服实现 而催化性降解剂仅需有限暴露即可完全清除靶蛋白 从而实现类似生物制剂的完全通路阻断[11][12][14][16] 财务状况与展望 * 公司现金储备预计可支撑运营至2028年下半年 该预测已包含KT-621的二期B研究和三期研究启动 IRF5的患者研究以及新项目进入临床的费用 但未计入任何合作里程碑付款[135][136][139][140] * 公司预计2026年可能从赛诺菲和吉利德的合作中获得多个里程碑付款 但将其视为上行空间而非基准预测[141][145] 近期关键催化剂与预期 * **2024年12月**：公布KT-621在特应性皮炎患者中的一期B研究数据 成功的关键包括：1）安全性与此前数据一致 2）将健康志愿者中观察到的靶点降解效果转化至患者 3）对TARC等2型炎症生物标志物产生与度普利尤单抗相当的抑制作用 4）皮肤活检显示靶点降解及转录组学变化 5）临床终点如EASI评分改善幅度与度普利尤单抗研究第28天的数据范围相当 但鉴于样本量小 建议关注EASI评分降低百分比等连续变量而非分类终点[55][58][60][63][67][71][72] * **2026年**：IRF5降解剂进入临床并获数据 IRAK4项目进入一期临床[5][112][131]

核心观点 - Nurix Therapeutics宣布任命Roger Dansey博士为公司董事会成员，此举旨在加强董事会在研究、药物开发和商业化方面的专业能力[1] - Dansey博士在肿瘤学研究和药物开发领域拥有超过20年的领导经验，曾主导多款突破性癌症药物的临床开发和获批[1][2] - 公司计划加速其主打资产bexobrutatin在慢性淋巴细胞白血病中的关键试验，并探索蛋白质降解技术在自身免疫疾病中的应用[2] 新任董事会成员背景 - Roger Dansey博士曾担任辉瑞肿瘤学首席开发官兼首席肿瘤官（2024年1月至2025年3月退休）[2] - 曾担任Seagen研发总裁（2022年11月至2023年12月），并在辉瑞收购Seagen前担任临时首席执行官（2022年5月至11月）和首席医疗官（2018年5月至2022年5月）[2] - 早期职业生涯包括在默克公司担任晚期肿瘤学治疗领域负责人，负责Keytruda在多种肿瘤类型中的注册工作，以及在吉利德科学担任肿瘤临床研究副总裁，在安进担任Xgeva全球开发负责人[2] - 目前还在Bicycle Therapeutics plc、Inovio Pharmaceuticals, Inc.等多家生物技术公司董事会任职[2] 公司战略与管线进展 - Nurix是一家临床阶段生物制药公司，专注于发现、开发和商业化靶向蛋白质降解药物，这是针对癌症和自身免疫疾病患者的创新药物设计前沿[3] - 公司全资拥有的临床阶段管线包括布鲁顿酪氨酸激酶降解剂和CBL-B抑制剂，并推进多个潜在同类首创或最佳的降解剂及降解抗体偶联物临床前项目[3] - 公司合作伙伴药物发现管线包括与吉利德合作的临床阶段IRAK4降解剂、STAT6降解剂，以及与吉利德科学、赛诺菲和辉瑞合作的多项额外项目[3] - 公司拥有完全集成人工智能的发现引擎和独特的连接酶专业知识，旨在将靶向蛋白质降解科学转化为临床进展，确立降解剂治疗方法在患者护理中的前沿地位[3] 行业影响与技术平台 - 靶向蛋白质降解被描述为药物发现的下一个前沿领域，具有从根本上改变癌症和自身免疫疾病治疗方式的潜力[2][3] - Dansey博士在Seagen任职期间接触了Nurix的突破性靶向蛋白质降解科学，并参与了下一代抗体药物偶联物的开发，最终形成了降解抗体偶联物项目，现已成为该领域重要的药物发现计划[2] - 公司的技术平台能够解决任何蛋白质类别问题，结合其连接酶专业知识，在将靶向蛋白质降解科学转化为临床进展方面建立了显著优势[3]

新闻核心观点 - Nurix Therapeutics公司在2025年SITC年会上公布了其核心候选药物NX-1607的1期临床试验新数据 显示该口服CBL-B抑制剂在治疗晚期实体瘤方面表现出剂量依赖性药理活性、外周免疫激活以及与临床获益相关的肿瘤微环境重塑迹象 [1][2][3][4] 药物NX-1607介绍 - NX-1607是一种研究性、首创口服CBL-B抑制剂 正在开发用于免疫肿瘤学适应症 包括一系列实体瘤类型 [6] - CBL-B是一种胞质E3泛素连接酶 负向调节T细胞活化 使其成为免疫肿瘤学中有吸引力的靶点 临床前研究表明抑制CBL-B可逆转T细胞耗竭 减轻肿瘤诱导的免疫抑制 [6] 关键临床发现 - **剂量依赖性药理活性**：NX-1607表现出剂量依赖性药代动力学 并对近端生物标志物pHS1产生药效学调节 证实了靶点结合和CBL-B介导的信号抑制 [7] - **外周免疫激活与临床获益关联**：与疾病进展患者相比 疾病稳定患者的外周PD-1⁺ CD8⁺ T细胞中表达Ki67⁺和ICOS⁺标志物的细胞富集程度更高 表明活跃的T细胞受体接合和抗肿瘤免疫反应 [2][7] - **肿瘤微环境重塑案例**：在一名接受过5种前期治疗的mCRPC患者中 NX-1607治疗达到最佳反应为疾病稳定 治疗后配对肿瘤活检显示CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞密度增加 细胞毒性和干扰素反应通路上调 调节性T细胞特征减少 [3][7] - **免疫通路接合的转录组学证据**：RNA测序分析显示免疫信号通路存在剂量依赖性富集 包括干扰素反应、抗原呈递和效应T细胞活化 进一步支持了NX-1607暴露与免疫激活之间的机制联系 [7] 公司背景与战略 - Nurix Therapeutics是一家临床阶段生物制药公司 专注于靶向蛋白质降解药物的发现、开发和商业化 [8] - 公司拥有完全自主拥有的临床阶段管线 包括BTK降解剂和CBL-B抑制剂 并与吉利德、赛诺菲和辉瑞建立了合作研发关系 公司保留了对多个候选药物在美国的共同开发、共同商业化和利润分享的某些选择权 [8] - 公司利用完全集成人工智能的发现引擎和独特的连接酶专业知识 旨在将靶向蛋白质降解科学转化为临床进展 [8]

公司核心动态 - 临床阶段精准肿瘤学公司Prelude Therapeutics宣布其两项临床前研究摘要被接受在第67届美国血液学会年会上进行口头报告[1] - 两项研究分别涉及新型JAK2V617F突变选择性抑制剂项目和首创的CALR靶向降解抗体偶联物发现项目[1][2] JAK2V617F突变选择性抑制剂项目 - 研究团队在发现首个结合到JH2“深口袋”的分子方面取得突破，该口袋是V617F突变所在位置[2] - 这些化合物在骨髓增生性肿瘤的多个临床前模型中展示了突变特异性抑制效果[2][6] - 在JAK2VF依赖性小鼠模型中，抑制剂治疗导致白细胞、血小板和脾脏大小恢复正常，且未引起血细胞减少或其他不良反应[3] - 对祖细胞群的分析显示，JAK2VF干细胞增殖选择性减少，这是MPN发病的关键因素，且对WT细胞无影响[3] - JAK2V617F是大多数MPN患者疾病进展的主要驱动突变，影响约95%的真性红细胞增多症患者、60%的原发性血小板增多症患者和55%的骨髓纤维化患者[6] CALR靶向降解抗体偶联物项目 - 开发了一种新型DAC，旨在选择性结合突变CALR并递送高效力的CDK9降解剂有效载荷[2][4] - CALR突变发现于20-30%的MPN患者中，并仅在突变细胞中导致CALR表面表达，使突变CALR成为DAC的有希望靶点[4] - 突变CALR是一种在恶性髓系细胞表面呈现的新抗原，发现于约25-35%的骨髓纤维化和原发性血小板增多症患者中[7] - 所得的CALR x CDK9 DAC选择性结合并内化于CALR突变细胞，选择性消除CALR突变MPN祖细胞，同时不伤害健康供体的CD34+干细胞[4] 学术会议展示详情 - JAK2抑制剂研究口头报告标题：发现和临床前表征具有骨髓增生性肿瘤疾病修饰潜力的口服生物可利用JAK2V617F突变选择性JH2抑制剂，报告人Bhagwat博士，时间12月6日上午10:15[3] - CALR DAC研究口头报告标题：发现用于治疗CALR突变MPN的首创CALR靶向精准ADC递送CDK9降解剂有效载荷，报告人Fultang博士，时间12月6日上午10:45[4] - 两场报告均在同一会议环节“631 骨髓增生性综合征和慢性髓系白血病：基础与转化：MPN中的精准靶向”中进行[3][4]

临床数据发布 - 公司宣布其候选药物Bexobrutideg（NX-5948）在NX-5948-301 1a/1b期临床试验的最新临床数据，将于2025年12月6日至9日在美国血液学会（ASH）第67届年会上进行展示 [1] - 数据展示包括一场关于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）新结果的口头报告，以及一场关于华氏巨球蛋白血症更新结果的壁报展示 [1] 学术会议展示详情 - 口头报告标题为“Bexobrutideg (NX-5948)，一种新型布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）降解剂，在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）中显示出快速且持久的临床反应：一项进行中1a/b期试验的新增和更新发现”，将于2025年12月6日星期六东部时间上午9:45至10:00进行 [3] - 壁报展示标题为“Bexobrutideg (NX-5948)，一种新型布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）降解剂，在华氏巨球蛋白血症患者中显示出高临床活性和可耐受的安全性：一项进行中1a/b期研究的更新结果”，将于2025年12月8日星期一东部时间下午6:00至8:00进行 [4] - 合作者还将在另一ASH壁报环节展示关于BTK靶向疗法耐药性的新机制见解，题为“通过BTK A428D突变对BTK靶向疗法产生全面耐药的分子和结构基础” [2][4] 药物产品管线 - Bexobrutideg是一种研究性、口服生物可利用、具有脑渗透性的小分子BTK降解剂，目前正在DAYBreak CLL-201临床试验（一项针对复发或难治性CLL患者的关键性单臂2期研究）中进行评估 [5] - 公司继续在NX-5948-301 1a/1b期临床试验中招募复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者 [5] - 公司临床阶段管线包括BTK降解剂和CBL-B抑制剂，并推进多个潜在同类首创或最佳的非临床阶段降解剂及降解剂抗体偶联物（DACs） [6][7] - 公司合作药物发现管线包括一款临床阶段的IRAK4降解剂、一款临床前阶段的STAT6降解剂，以及与吉利德、赛诺菲和辉瑞合作的多项计划 [7]

**Foghorn Therapeutics (FHTX) 电话会议纪要关键要点** **涉及的行业或公司** * 公司为Foghorn Therapeutics (NasdaqGM: FHTX)，一家专注于染色质调控系统药物研发的生物技术公司 [1][2][3] * 行业为生物制药，专注于肿瘤靶向治疗和蛋白质降解领域 [4][5][9] **核心观点和论据** **1 公司平台与战略** * 公司平台旨在靶向染色质调控系统中与癌症密切相关但此前被认为不可成药的分子靶点，该系统控制基因表达，其突变涉及高达50%的肿瘤 [4][5] * 公司采用生物学优先的方法，建立了对染色质调控系统的深入机制理解，并开发了广泛的小分子药物研发能力，包括靶向蛋白质降解 [5][6] * 公司拥有专有的LINKR化学平台，用于开发选择性降解剂，并投资于长效制剂技术以实现皮下给药 [13][14][28] **2 合作项目 FHD-909 (与礼来合作)** * FHD-909是一种首创、选择性、口服的SMARCA2小分子抑制剂，针对SMARCA4突变肿瘤患者 [7] * 该项目目前正处于1期剂量递增试验的患者招募阶段，由礼来负责日常运营，试验点位于美国和日本 [8] * 试验招募良好，尚未达到最大耐受剂量，合作方礼来预计在2026年上半年决定是否进入剂量扩展阶段 [8] **3 自有管线项目进展** **3.1 选择性ARID1B降解剂** * 公司首次公开展示了ARID1B的强效降解，利用了ARID1A突变导致对ARID1B依赖的合成致死关系 [9][16][18] * ARID1A突变发生在大约5%的实体瘤中，包括子宫内膜癌、胃癌、膀胱癌和非小细胞肺癌等，患者群体庞大 [10][17] * 公司已开发出选择性结合剂，并利用VHL和Cereblon两种连接酶构建降解剂，VHL系列降解剂已实现80%的降解效率，并显示出高选择性 [19][20] * 项目目标是在2026年实现体内概念验证 [9][21] **3.2 选择性CBP降解剂** * 该程序针对EP300突变癌症和雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌，美国每年有超过200,000例ER+乳腺癌新诊断患者 [10][24][25] * 临床前数据显示，在EP300突变胃癌模型中观察到肿瘤完全消退，并且避免了双CBP/EP300程序常见的血小板影响 [10][26] * 先导候选分子CBP降解剂171（CPPD171）显示出卓越的选择性和快速的降解动力学，计划在本季度启动非GLP毒理学研究，目标在2026年达到新药临床试验申请（IND）准备就绪状态 [10][29][30] * 公司已建立长效注射制剂，可实现每周或每两周一次的皮下给药 [10][28] **3.3 选择性EP300降解剂** * 该程序在血液系统恶性肿瘤，特别是多发性骨髓瘤中具有潜力，美国约有100,000名患者可能受益 [11][31][32] * 临床前数据显示，其选择性EP300降解剂在多发性骨髓瘤模型中诱导完全消退，且不影响血小板 [11][34][35] * 竞争对手的双CBP/EP300抑制剂PROTAC已在复发难治性多发性骨髓瘤中显示出令人信服的临床概念验证，为公司方法提供了验证 [11][34] * 公司使用VHL连接酶构建的降解剂在耐药环境中未出现效力损失，并与泊马度胺等标准护理药物显示出协同作用 [36] * 项目目标是在2026年进入IND支持性研究阶段 [11][38] **4 价值展望与未来发展** * 公司认为选择性ARID1B、CBP和EP300降解剂项目是重要的价值驱动因素 [39] * 对于大型肿瘤适应症（如乳腺癌、多发性骨髓瘤）的注册性试验，公司对合作伙伴持开放态度，同时将保持资本配置纪律 [80][81] * 公司优先确保有足够资源与礼来合作推进SMARCA2项目，自有项目在达到IND阶段后将决定是合作还是自行融资进行1期研究 [81][82] **其他重要内容** * 结构生物学是公司平台的关键优势，为降解剂的选择性提供了分子基础 [21][33][34] * 选择性降解策略旨在克服双CBP/EP300靶向疗法存在的骨髓抑制（如血小板减少）等耐受性问题，从而可能实现更好的耐受性和联合用药潜力 [11][26][55][56] * 在问答环节，公司讨论了ARID1B与SMARCA2项目之间的异同、患者选择策略、降解水平与疗效关系以及合作伙伴反馈等 [42][43][44][67][68][69][70][71][72][82][83]

公司项目进展概述 - 公司宣布其选择性ARID1B、选择性CBP和选择性EP300降解剂项目的最新进展，这些进展将在一次虚拟投资者活动中展示 [1] - 公司在整个降解剂产品组合中取得重大进展，突显了其解决具有挑战性且普遍靶点的能力 [2] - 公司通过持续创新和有纪律的执行，正将自身定位于靶向蛋白质降解领域的前沿 [2] 选择性ARID1B降解剂项目 - ARID1A是BAF复合物中突变最多的亚基，也是癌症中突变最多的蛋白质之一，这些突变导致高达5%的所有实体瘤（包括子宫内膜癌、胃癌、胃食管结合部癌、膀胱癌和非小细胞肺癌）对ARID1B产生依赖性 [3] - 由于ARID1A和ARID1B高度相似且ARID1B没有酶活性可供靶向，选择性靶向ARID1B一直充满挑战 [3] - 公司正在开发一种选择性ARID1B降解剂，正朝着2026年实现体内概念验证迈进 [4] - 在TPD和诱导接近峰会上展示的数据表明，新型选择性ARID1B降解剂能选择性结合并降解ARID1B，可能适用于高达5%的所有实体瘤 [5] - 公司已实现ARID1B的选择性降解，并在ARID1B降解后调控下游靶基因 [6] 选择性CBP降解剂项目 - CBP是一种乙酰转移酶，选择性靶向在EP300突变癌症中建立的合成致死关系，这些癌症包括子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌和结直肠癌 [5] - 由于与EP300高度相似以及与双重抑制CBP和EP300相关的剂量限制性毒性，选择性靶向CBP一直充满挑战，CBP谱系依赖性已在多种癌症中确立，包括ER+乳腺癌 [7] - 公司正在推进一种选择性CBP降解剂，预计在2026年准备好提交新药临床试验申请 [8] - 项目按计划将在2025年第四季度进行非GLP毒理学研究，在EP300突变癌症和ER+乳腺癌中具有潜力 [5] - 高效力且具有选择性的先导候选化合物CBPd-171正推进至2025年第四季度的剂量范围探索毒理学研究 [13] - CBPd-171在EP300突变实体瘤和CBP依赖性癌症中显示出抗肿瘤活性，包括在ER+乳腺癌中具有前景的潜力，且对血小板计数无显著影响，巨核细胞得以保留 [13] - 长效注射剂型已针对每周或每两周一次皮下注射进行优化，便于给药 [13] 选择性EP300降解剂项目 - EP300是一种乙酰转移酶，涉及血液恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，以及前列腺癌 [9] - 由于与CBP高度相似以及与双重抑制CBP和EP300相关的剂量限制性毒性，选择性靶向EP300一直充满挑战 [9] - 公司正在推进选择性EP300降解剂项目，初步重点在多发性骨髓瘤和DLBCL，预计在2026年进行支持IND申请的研究 [10] - 在临床前研究中，选择性EP300降解剂在血液恶性肿瘤中显示出令人鼓舞的抗肿瘤功效和良好的耐受性，特别是在多发性骨髓瘤中，公司与双重CBP/EP300方案相比具有显著差异性 [2][5] - 在超过70%的测试血液亚系中显示出广泛的抗肿瘤活性 [14] - 基于VHL的选择性降解剂在多发性骨髓瘤中显示疗效且无血液学毒性（包括血小板减少症），EP300降解剂在IMiD耐药的多发性骨髓瘤细胞系中显示疗效，耐受性特征为广泛联合用药提供潜力 [14] 技术与平台 - 公司是一家临床阶段生物技术公司，致力于开创一类通过纠正异常基因表达来治疗严重疾病的新型药物 [1] - 公司通过其专有的可扩展基因交通控制平台，系统性地研究、识别和验证染色质调控系统内的潜在药物靶点 [11] - 公司已开发出基于VHL和cereblon的双功能降解剂，具有口服给药的潜力 [6]

融资概况 - 公司完成承销注册发行，发行24,485,799股普通股，每股价格为10.21美元 [1] - 本次发行获得的总收益为2.5亿美元，需扣除承销折扣、佣金及其他发行费用 [1] - 发行获得新老投资者参与，包括General Atlantic、Redmile Group、Braidwell LP等多家专注于医疗健康的基金 [2] 资金用途 - 融资净收益将主要用于资助在研药物的临床开发，包括bexobrutideg在慢性淋巴细胞白血病中的持续开发及自身免疫疾病适应症的探索 [4] - 部分资金将用于支持研发活动以扩展产品管线，以及用作营运资金和一般公司用途 [4] - 融资成功使公司能加速bexobrutideg在慢性淋巴细胞白血病的关键试验，并更果断地探索其在自身免疫疾病中的应用 [2] 公司业务与管线 - 公司是一家临床阶段生物制药公司，专注于发现、开发和商业化靶向蛋白质降解疗法，涉及肿瘤学和自身免疫疾病领域 [1][8] - 公司全资拥有的临床阶段管线包括布鲁顿酪氨酸激酶降解剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病及潜在的自身免疫适应症 [8] - 公司管线还包括Casitas B系淋巴瘤原癌基因B抑制剂，以及多个潜在同类首创或最佳的降解剂和降解剂抗体偶联物临床前项目 [8] - 公司拥有与吉利德、赛诺菲和辉瑞的合作药物发现管线，并在美国对多个候选药物保留共同开发、共同商业化和利润分享的特定选择权 [8] 发行相关方 - 此次发行的联合账簿管理人为摩根大通证券、杰富瑞和Stifel, Nicolaus & Company [3] - 奥本海默公司和Robert W. Baird & Co. Incorporated担任牵头管理人 [3]