肽激素在肥胖治疗中的重要性 - 肽激素作为小分子低丰度物质在调节能量平衡等生理功能中扮演关键角色 是肥胖治疗的理想靶点[6] - 科学家已发现12种参与食欲调节的肽类物质 但肽类发现和功能表征仍面临巨大挑战[6] - 历史上具生物活性的肽类主要通过从内分泌器官生化纯化获得[7] 人工智能技术在肽类发现中的应用 - 研究团队开发"肽预测器"算法 通过序列模式识别匹配PCSK酶识别的蛋白水解双碱基切割位点[10] - 在人类分泌组的2082个分泌蛋白中确定了373个前体 可产生2683个肽[10] - 预测的多肽中最大组423个来源于大脑 第二大组322个来源于肝脏 平均肽长度为50-186个氨基酸[10] BRP的发现与特性 - BRP是来源于BRINP2的12氨基酸肽 在神经元细胞系中诱导Fos表达增加超过10倍[12] - BRP能立即有效抑制小鼠食物摄入 5 mg/kg剂量显著减少食物摄入 20 mg/kg剂量几乎完全抑制摄入[12] - BRP在血浆中的半衰期不到10分钟 5 mg/kg剂量时达到7 nM血浆浓度 10 mg/kg时达到15-20 nM[12] BRP的生物学效应 - BRP表现出显著厌食反应但无序BRP无此效果 证明作用特异性[13] - BRP降低呼吸交换比率提示机体向脂肪氧化转变 但不显著改变氧耗量[13] - BRP不影响动物活动能力、水摄入、焦虑样行为、运动协调能力等关键指标[13] BRP的临床前研究结果 - BRP不引起厌恶和恶心相关的疾病反应 这是作为减重药物的重要优势[14] - 在小型猪模型中肌内注射2 mg/kg BRP 1小时内降低50%摄食量 效果与利拉鲁肽相当[15] - 在肥胖小鼠模型中14天BRP治疗显著降低累积摄食量 导致体重平均减少4克[17] BRP的机制研究 - BRP处理15分钟后CREBS133磷酸化水平显著升高 并诱导pERK1/2和PKA底物磷酸化[20] - BRP显著提高细胞内cAMP水平 其诱导Fos表达的能力依赖于cAMP-PKA-CREB信号通路[20] - BRP通过激活下丘脑神经元中的CREB-FOS信号通路发挥抑制食欲的作用[22] 研究意义与前景 - 该研究确立了BRP作为潜在治疗性体重调节药物的价值 有望为肥胖治疗提供无副作用新选择[22] - 研究方法系统绘制了超过2600个此前未被鉴定的前激素转化酶切割产生的人类蛋白水解肽片段[9] - BRP导致的体重减轻完全来自脂肪量减少而非肌肉质量损失 脂肪细胞体积减小[17]