文章核心观点 - Akari Therapeutics公司公布了其新型抗体药物偶联物（ADC）有效载荷PH1的临床前数据，该数据显示PH1能够抑制驱动去势抵抗性前列腺癌进展的AR-V7受体水平，有望解决当前疗法在AR-V7驱动肿瘤中无效的重大未满足医疗需求[1][2][3] - PH1作为剪接体调节剂，在激素敏感和激素难治性前列腺癌模型中均显示出治疗潜力，不仅可作为单药，还有可能与现有ARPI疗法（如Xtandi, Erleada）联合使用，以延缓耐药性产生和肿瘤进展[4][5] - 公司计划基于PH1开发前列腺癌领域的首个ADC疗法，目标定位为与ARPI联合的一线疗法或ARPI治疗失败后的二线疗法，并计划在未来的研究中进一步验证其假设[5][6] 临床前数据亮点 - 在激素难治性mCRPC模型（22Rv1）中，PH1能够抑制AR-V7受体的表达水平，而作为对照的ARPI类药物（如enzalutamide, apalutamide, darolutamide）在这些实验中则对AR-V7表达无影响[2][3] - 在激素敏感性LnCAP细胞模型中（高表达正常雄激素受体，缺乏AR-V7），PH1作为单药显示出疗效，并且与Xtandi或Erleada联合使用时表现出叠加效应[4] - 公司推测，由于疾病进展常与AR-V7表达相关，而PH1能降低AR-V7表达，因此ARPI与PH1 ADC的联合疗法可能延缓患者对Xtandi或Erleada产生耐药性及AR-V7驱动的肿瘤进展[4] 技术平台与候选药物 - Akari Therapeutics是一家专注于开发下一代剪接体有效载荷抗体药物偶联物（ADCs）的肿瘤生物技术公司[6] - 公司利用其创新的ADC发现平台，能够针对任何感兴趣的目标生成ADC候选药物并进行优化[6] - 先导候选药物AKTX-101靶向癌细胞上的Trop2受体，并通过专有连接子将新型PH1有效载荷直接递送至肿瘤[6] - 与目前使用微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂作为有效载荷的ADC不同，PH1是一种新型剪接体调节剂，旨在破坏癌细胞内的RNA剪接，临床前动物模型显示其可诱导癌细胞死亡并激活免疫细胞[6] - 在临床前研究中，与传统有效载荷的ADC相比，AKTX-101显示出显著活性并延长了生存期，并且作为单药或与检查点抑制剂联合使用均表现出延长生存期的潜力[6] 市场背景与未满足需求 - AR-V7是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）进展的关键驱动因素[2] - 许多患者在激素敏感性前列腺癌进展过程中对当前一线疗法（雄激素受体通路抑制剂ARPIs）无应答，这些ARPI药物包括年销售额60亿美元的Xtandi、年销售额30亿美元的Erleada和年销售额16亿美元的Nubeqa[2] - 随着患者对ARPI失去应答，其肿瘤会发生转化，AR-V7表达显著增加，导致在ARPI耐药的激素难治性患者中存在巨大且日益增长的未满足靶向治疗需求，目前治疗选择有限，主要依赖传统化疗如紫杉烷类药物[2]