核心观点 - Revolution Medicines公司宣布在《Science》期刊发表关于新型RAS(ON) G12D选择性共价抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）的同行评审研究论文 [1] - zoldonrasib通过三复合物抑制剂机制突破性地靶向RAS G12D突变体 解决了传统共价抑制剂难以靶向天冬氨酸残基的挑战 [2][3] - 临床前数据显示该药物在KRAS G12D突变的多瘤种模型中诱导深度且持久的肿瘤消退 [2] 科学突破 - RAS致癌突变在胰腺导管腺癌(PDAC)、结直肠癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的检出率分别为92%、50%和30% [2] - zoldonrasib利用细胞伴侣蛋白亲环素A与活化RAS之间的新形态蛋白-蛋白界面 选择性催化与RAS(ON) G12D蛋白的共价结合 [2] - 该化合物通过形成与天冬氨酸残基的高度特异性共价键 实现对RAS(ON)状态的靶向 [3] 临床进展 - zoldonrasib正在开展多项临床试验 包括针对KRAS G12D突变晚期实体瘤的多中心I期剂量递增/扩展研究(NCT06040541) [4] - 2025年4月在美国癌症研究协会年会上公布了NSCLC临床数据 2024年10月在EORTC-NCI-AACR研讨会上公布了PDAC数据 [4] 研发管线 - 公司专注于RAS成瘾性癌症靶向治疗 管线包含多款RAS(ON)抑制剂 [5] - 临床阶段产品包括：多选择性抑制剂daraxonrasib(RMC-6236)、G12C选择性抑制剂elironrasib(RMC-6291)及G12D选择性抑制剂zoldonrasib(RMC-9805) [5] - 预计RMC-5127(G12V选择性抑制剂)将成为下一个进入临床开发的RAS(ON)抑制剂 [5] - 其他在研项目包括针对Q61H(RMC-0708)和G13C(RMC-8839)突变的抑制剂 [5]