阿尔茨海默病（AD）概述 - 阿尔茨海默病占所有痴呆病例的60%~70%，主要症状包括认知功能衰退、记忆丧失和行为改变 [1] - AD的病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的斑块和过度磷酸化的Tau蛋白形成的神经纤维缠结 [1] - 随着人口老龄化，AD发病率不断上升，成为影响老年人生活质量的重大健康挑战 [1] - 晚发型AD多发生于65岁以后，通常缺乏明确的遗传生物标记物 [1] PHGDH在AD病理中的作用 - PHGDH在星形胶质细胞中促进两种促炎基因的转录，加速Aβ的沉积 [2] - PHGDH及其RNA表达水平在晚发型AD患者的血液和脑组织中显著升高，并与疾病严重程度正相关 [3] - 在正常小鼠星形胶质细胞中过表达PHGDH会导致大量Aβ斑块 [3] - 抑制星形胶质细胞的PHGDH表达可减少Aβ斑块与突触损伤 [3] PHGDH的作用机制 - PHGDH对AD的调节作用与酶活性无关 [5] - PHGDH通过HHTH结构域与DNA特定区域结合，激活IKKa和HMGB1基因转录 [6] - IKKa和HMGB1作为促炎因子，抑制自噬并促进Aβ斑块积累 [6] 潜在治疗策略 - 小分子抑制剂NCT-503能够抑制PHGDH的DNA结合功能，减少Aβ斑块并保护突触 [7] - 在AD小鼠模型中，NCT-503将不同脑区的Aβ斑块减少了44%~62% [8] - NCT-503治疗可减轻AD小鼠的焦虑症状，改善空间记忆与行动策略 [8] - 靶向PHGDH转录调控的药物分子有望为晚发型AD提供新的治疗策略 [9]