财务亏损情况 - 公司自成立以来每年均出现重大年度净运营亏损，2019 - 2021年净亏损分别为7540万美元、8400万美元和8660万美元[251][252] - 截至2021年12月31日，公司累计亏损达4.636亿美元[252] - 公司预计至少在未来几年将继续出现重大且不断增加的净运营亏损，且可能永远无法实现或保持盈利[251] 收入与资金状况 - 公司目前尚未从产品销售中获得任何收入，也未完成任何产品候选药物的开发，可能永远无法获得产品候选药物的商业化批准[252] - 公司截至2021年12月31日的现金、现金等价物和有价证券预计可支持到2023年第一季度的运营费用和资本支出需求，但可能不足以支持未来十二个月的运营，对公司持续经营能力存疑[256] - 公司未来资金需求将大幅增加，取决于多项因素，如继续临床开发活动、开发伴随诊断测试等[253] - 公司若无法筹集资金，可能被迫推迟、减少或取消产品开发计划或商业化努力[255] 新冠疫情影响 - 新冠疫情对公司业务产生不利影响，包括运营、临床开发、研究和制造等活动，还导致额外成本增加[246][248] - 公司采取了临时和持续的预防措施应对新冠疫情，但返回工作场所过渡可能面临挑战，混合办公模式可能影响生产力[247] 贷款相关情况 - 2020年2月公司与Oxford签订贷款和担保协议，执行时借款2000万美元，12月又借款2000万美元，另有2000万美元定期贷款额度，需满足一定条件[260] - 贷款协议包含违约事件，违约发生时Oxford有权对公司及其抵押品行使补救措施，可能导致公司重新谈判协议或停止运营[261] - 若公司清算，贷款人还款权优先于普通股股东，Oxford可因重大不利变化宣布违约，要求公司立即还款[262] 产品开发风险 - 公司基于基因控制平台的产品候选药物发现和开发方法新颖但未经证实，成本和时间难以预测，可能无法开发出商业可行药物[263][264] - 短期内公司依赖他米巴罗汀、SY - 2101和SY - 5609的成功，若无法完成临床开发、获得营销批准或成功商业化，业务将受重大损害[267] - 临床开发易失败，可能出现多种不可预见不利事件，包括无法证明疗效、出现不良副作用、试验结果负面或不确定等[271][272] - 他米巴罗汀与不良事件相关，如轻度或中度皮肤干燥、皮疹、头痛和骨痛等，SY - 5609也有恶心、腹泻等不良事件，SY - 2101安全性未知[275] 合作开发风险 - 公司与Qiagen合作开发伴随诊断产品，若开发或获得监管批准延迟或失败，可能影响产品候选药物的批准和商业化[277] 临床开发问题 - 临床开发依赖招募合格患者，但患者招募率难以预测，无法保证按预期时间获得数据[269] - 临床测试成本高、设计和实施困难、耗时长且结果不确定，无法保证按计划进行或按时完成[270] - 患者招募困难或延迟会导致临床试验延迟或受阻，增加产品候选药物的开发成本，影响公司价值和融资能力[279][280] - 临床前研究和早期临床试验结果不能预测未来或后期临床试验结果，公司可能面临后期临床试验挫折[281] 产品获批风险 - 公司从未获得产品候选药物的营销批准，可能无法或延迟获得批准，需进行额外试验或研究，可能导致资源耗尽[283] - 即使产品候选药物获得营销批准，后续可能发现效果不佳或有不良副作用，导致监管撤回、法律诉讼等，影响公司声誉和股价[286] - 产品候选药物获批后可能无法获得足够市场认可，无法产生显著收入和盈利，市场接受程度受多种因素影响[287][288] 资源与市场风险 - 公司资源有限，专注特定产品候选药物或适应症可能错过更有商业潜力的机会，研发投入可能无商业回报[289][290][291] - 公司无销售、营销和分销基础设施，需自行建立或外包，可能导致成本增加、投资损失和运营结果受影响[292] - 与第三方合作进行销售、营销和分销可能导致产品收入和盈利能力降低，且可能无法达成有利合作[293] 市场竞争风险 - 公司面临来自全球制药和生物技术公司的激烈竞争，竞争对手可能先于公司开发、商业化更有效、成本更低的产品[295] - 公司的产品候选药物如tamibarotene、SY - 2101、SY - 5609等面临多种竞争，包括已获批药物和处于研发阶段的药物[296][297][298] 保险与责任风险 - 公司临床试验责任保险总额最高为1000万美元，但可能无法完全覆盖潜在责任[308] - 产品责任诉讼可能使公司承担大量责任，限制产品商业化，现有保险可能无法完全覆盖风险[307] 产品商业化风险 - 新产品商业化可能受不利定价法规、第三方支付方报销政策或医疗改革举措影响[301] - 第三方支付方对新药的覆盖和报销存在重大不确定性，可能影响产品商业化和公司收入[302] - 若FDA或外国监管机构批准公司产品的仿制药版本，产品销售可能受到不利影响[309] 第三方依赖风险 - 公司依赖第三方进行临床试验、研究、测试、存储和分发药品，第三方表现不佳可能导致产品开发活动延迟[313] - 公司依赖第三方制造商生产药品，可能面临自然灾害、公共卫生危机、政治危机等不可控事件影响[317] - 公司目前未与第三方制造商签订长期供应协议，可能面临协议违约、终止或不续约等风险[318] 临床试验检测风险 - 基于2019年9月之前2期试验中350名患者的筛查数据，约30%的AML和MDS患者RARA生物标志物呈阳性[321] - 用于筛选RARA生物标志物阳性患者的临床试验检测方法若不能按设计运行，可能影响公司临床试验和商业前景[321] 合作相关情况 - 公司预计为产品候选药物的开发和商业化寻求额外合作，潜在合作伙伴包括大中小型制药公司和生物技术公司[324] - 公司与GBT和Incyte的合作协议可能限制其未来潜在合作、特定领域研究开发或指定产品候选药物开发的能力[324] - 公司面临寻找合适合作伙伴的激烈竞争，达成合作协议取决于对合作伙伴资源和专业知识的评估等因素[325] - 若无法及时以可接受条款达成新合作，公司可能缩减产品候选药物开发、减少或延迟开发计划等[326] 知识产权风险 - 若未能遵守与第三方的知识产权许可协议义务，公司可能失去重要许可权，影响产品商业化[327] - 公司没有他米巴罗汀或SY - 2101活性药物成分的物质组成专利保护，可能限制产品创收能力[328] - 公司与第三方的知识产权许可协议可能因合同解释分歧，缩小权利范围或增加财务等义务[330] - 公司依赖与TMRC的许可协议，若协议终止，可能失去他米巴罗汀相关权利，对业务产生重大不利影响[334] - 专利申请和审批过程昂贵且耗时，公司可能无法以合理成本及时提交和处理所有必要或理想的专利申请[335] - 公司专利或待决专利申请可能在国内外法院或专利局受到质疑，不利裁决可能导致专利排他性丧失或专利权利要求被缩小、无效或不可执行[341] - 公司竞争对手可能绕过其专利，或寻求批准销售类似或有竞争力的产品，或提交ANDA声称公司专利无效、不可执行或未侵权[344] - 公司若无法保护商业秘密，技术价值可能受到重大不利影响，业务将受损[346] - 公司参与知识产权诉讼可能昂贵、耗时且不成功，不利结果可能限制其主张专利的能力[347] - 若公司被起诉侵犯第三方知识产权，诉讼可能成本高昂、耗时，并可能阻止或延迟产品候选的开发或商业化[349] 专利法规情况 - 美国专利申请通常在提交18个月后公布，或有时根本不公布[340] - 美国专利制度于2013年3月16日从“先发明制”变为“先发明先申请制”[340][353] - 美国发明法案于2011年9月16日签署成为法律，许多实质性变更于2013年3月16日生效[353] - 对于有效申请日期为2013年3月16日或之后的专利，第三方可在专利颁发后的9个月内提交授权后审查请愿书[354] - 对于有效申请日期在2013年3月16日之前的专利，第三方可在专利颁发后立即提交双方复审请愿书[354] - 美国《药品价格竞争与专利期限恢复法案》允许专利期限最多延长5年[361] 外国知识产权风险 - 公司保护和执行知识产权的能力可能受外国知识产权法变化的不利影响，部分国家法律对知识产权保护程度低[357] - 公司许可专利权利的协议可能无法赋予其在所有相关司法管辖区充分执行许可专利或抗辩专利无效主张的权利[358] - 公司在外国司法管辖区执行专利权利的程序可能导致高昂成本，转移业务资源，还可能使专利面临被无效或狭义解释的风险[359][360] - 公司可能面临第三方声称其员工或公司盗用知识产权或主张对公司视为自有知识产权的所有权的索赔[362] 产品监管批准风险 - 公司产品候选物的监管批准过程昂贵、耗时且不确定，可能无法获得商业化批准[365][366][367] - 若FDA要求公司为候选治疗产品获得配套诊断设备的批准，而公司未获得或延迟获得，将无法商业化该产品候选物[370][371] - 公司产品候选物在外国司法管辖区获得营销批准存在困难，可能面临延迟、成本增加等问题，还可能因脱欧在英国面临更高风险[374][375][376] 孤儿药指定情况 - 美国罕见病患者群体一般定义为每年少于20万人，美国孤儿药独占期为7年，欧洲为10年，若产品不再符合孤儿药指定标准或利润充足，欧洲独占期可减至6年[377] - 他米巴罗汀在美国获骨髓增生异常综合征（MDS）治疗孤儿药指定，在美国和欧洲获急性髓系白血病（AML）治疗孤儿药指定；SY - 2101在美国获急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗孤儿药指定，在欧洲获AML治疗孤儿药指定[378] 政策法规变化 - 2011年《预算控制法》成立的联合特别委员会未能达成目标，触发自动削减政府项目支出，自2013年4月起，医疗保险向供应商的付款每年最多削减2%，此规定将持续到2031年[394] - 2012年《美国纳税人救济法案》减少了医疗保险向部分供应商的付款，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[394] - 2017年《减税与就业法案》废除了《患者保护与平价医疗法案》中的“个人强制保险条款”，该废除于2019年生效[395] - 2018年12月14日，美国德克萨斯北区联邦地方法院法官裁定《患者保护与平价医疗法案》的个人强制保险条款是该法案不可或缺的一部分，因该条款已被废除，法案其余条款也无效；2021年6月17日，美国最高法院驳回此诉讼[395] - 2020年特朗普发布多项行政命令降低处方药成本，其中将医疗保险B部分某些医生管理药品支付与其他经济发达国家最低价格挂钩的规则于2021年1月1日生效，但后被撤销[399] - 2020年10月美国允许各州和其他实体制定从加拿大进口某些处方药的计划，至少六个州已通过相关法律[400] - 2020年11月美国取消药品制造商向D部分计划赞助商降价的安全港保护，实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日[400] 获批后监管要求 - 产品获批后需持续接受FDA等监管机构的要求和审查，包括提交安全等上市后信息和报告、遵守cGMP要求等，不遵守规定可能导致产品批准被撤回等后果[380] - 公司产品获批后，广告和促销需符合法律和监管限制，必须与产品批准标签信息一致，不得推广未获批的适应症或用途[381] 特殊指定风险 - 公司可能为产品候选物寻求突破性疗法和快速通道指定，但不一定能获得，且获得指定也不一定能加快开发、审查或批准进程[385] 政府运营影响 - 政府资金不足、政府停摆等干扰FDA和其他机构运营，可能阻碍新产品及时开发和商业化，影响公司业务[388] 税改影响 - 美国税改法案将企业税率从最高边际税率35%降至统一税率21%，净利息费用税收扣除限制为调整后应税收入的30%，净营业亏损扣除限制为当年应税收入的80%[397] 法律法规风险 - 美国联邦反回扣法禁止为诱导或奖励推荐、购买等行为提供报酬；虚假索赔法对虚假或欺诈性索赔施加刑事和民事处罚[404] - 美国联邦HIPAA法案对欺诈医疗福利计划行为施加刑事和民事责任；HIPAA经HITECH法案修订后对保护个人健康信息有相关义务[404] - 欧盟通用数据保护条例（GDPR）适用于欧洲经济区所有成员国，对处理个人数据的公司有诸多要求，违规可处以高额罚款[407] - 英国2018年数据保护法适用于英国境内个人数据处理，与GDPR有平行义务，但欧盟向英国的数据传输合法性仍不明确[407] - 加州消费者隐私法案于2020年1月1日生效，后经加州隐私权利法案修订，扩大了相关规定[410] - 弗吉尼亚和科罗拉多已通过类似隐私和数据安全法律，许多其他州和联邦层面也在考虑相关立法[410][411] - 违反隐私或数据安全法可能对公司业务、声誉和财务状况产生重大不利影响[412] - 违反美国和外国反贿赂和反洗钱法可能使公司面临刑事和民事责任，损害公司业务[413] - 公司产品和解决方案受政府进出口管制，不遵守相关法律法规可能面临重大民事或刑事处罚[415] - 不遵守环境、健康和安全法律法规可能导致公司面临罚款或处罚，产生损害业务的成本[418] 外部经济与系统风险 - 不利的全球经济状况可能对公司业务、财务状况或经营成果产生不利影响[421] - 公司内部计算机系统或合作方系统可能出现故障或遭受安全漏洞，导致产品开发计划重大中断[422] 人员与管理风险 - 员工可能存在不当行为，导致公司承担重大责任并损害声誉[425] - 公司未来成功取决于吸引和留住关键管理和科研人员的能力，行业人员流动率高[426] - 公司预计扩张组织，可能在管理增长方面遇到困难，扰乱运营[428] - 公司未来可能进行收购，可能扰乱业务、稀释股东权益或减少财务资源[430] 税务结转情况 - 截至2021年12月31日，公司联邦和州净运营亏损结转额分别为3.989亿美元和4.019亿美元，联邦和州研发税收抵免结转额分别为1970万美元和350万美元，这些结转额可能到期未使用[438] - 税法规定，2017年12月31日后产生的净运营亏损，扣除额限制为当年应纳税所得额的80%，且取消净运营亏损的向后结转[439] - 税法规定，若公司发生“所有权变更”，即三年内重大股东累计所有权变更按价值计算超过50%，使用变更前净运营亏损和研发税收抵免结转额抵消变更后收入的能力可能受限[440] 股价与股东权益风险 - 公司普通股价格可能高度波动，可能导致股东重大损失，影响因素包括他米巴罗汀、SY - 2101和SY - 5609临床试验的时间和结果等[432][433] - 过去股价波动的公司面临证券集体诉讼的