财务与融资活动 - 公司于2021年9月通过发行普通股及认股权证筹集了约1500万美元的总收益[19] - 筹集资金预计足以支持GBM的GCAR注册性2/3期临床研究的第一阶段[19] - 根据与St. Cloud的资产购买协议，公司需就REM-001疗法净销售额支付总计6%的版权费，其中St. Cloud获4.8%，Steven Rychnovsky获1.2%[157] - 公司已向Steven Rychnovsky支付13,000美元，并向St. Cloud支付40,000美元，作为2016年Adgero私募初始交割款项[157] - 因2016年私募完成金额超过4,000,000美元，公司向Steven Rychnovsky和St. Cloud各额外支付50,000美元[157] - 在完成50名患者的2B期研究后或启动用于市场批准的确定性研究时，公司需支付总计300,000美元，其中240,000美元给St. Cloud，60,000美元给Steven Rychnovsky[157] - 获得REM-001疗法监管批准后，公司需支付总计700,000美元，其中560,000美元给St. Cloud，140,000美元给Steven Rychnovsky[157] VAL-083临床开发进展与计划 - 公司于2021年9月报告了VAL-083在新诊断GBM患者辅助治疗中的2期临床研究积极顶线数据[19] - 截至2021年8月，公司在美国的GBM AGILE注册性研究中已激活26个临床中心[19] - 公司预计VAL-083的GCAR GBM AGILE研究将在2022年第三季度从第一阶段（安全性和有效性：100-150名患者）进入第二阶段（确认性：额外50名患者）[23] - VAL-083在GBM AGILE研究中计划招募150-200名患者，并可能将全球临床研究中心扩展至65个[42] - 针对新诊断MGMT未甲基化GBM的二期研究共入组29名患者，已完成治疗[47] - 与MD Anderson合作的二期研究共入组89名复发性GBM患者[51] - 公司计划进行一项初始开放标签研究，涉及15名CMBC患者，以确认计划剂量和优化研究设计[107] - 公司计划进行一项初始开放标签研究，纳入15名CMBC患者以确认剂量，随后进行一项3期关键研究，预计招募约100-150名曾接受放疗和化疗的CMBC患者[140][141] - 公司计划在3期研究中增加一个验证性环节，以较低剂量治疗最多15名患者，以评估其是否与原剂量等效[141] VAL-083临床疗效数据 - 该二期研究中，VAL-083组患者的中位无进展生存期为9.3个月，而历史对照组为5.3个月和6.9个月[49] - 在30 mg/m2/天的剂量组中，25名患者的中位无进展生存期为8.7个月[49] - 在该研究中，48名疗效可评估患者（30 mg/m2/天剂量组）的中位总生存期为8.0个月[60] - 83名完成至少一个治疗周期的疗效可评估患者中位总生存期为7.5个月[60] - 新诊断辅助治疗组中，36名疗效可评估患者的中位无进展生存期为10.0个月，中位总生存期为16.5个月[61] VAL-083安全性数据 - 在30 mg/m2/天剂量组中，复发性GBM组有5例严重不良事件，新诊断辅助组有1例可能与VAL-083相关[59] - 新诊断一线研究（SYSUCC）中有3例严重不良事件可能与VAL-083相关，但该剂量联合放疗总体安全且耐受性良好[60] VAL-083作用机制与科学基础 - 超过60%的GBM患者肿瘤为MGMT非甲基化，对标准治疗替莫唑胺耐药[36][37] - VAL-083在MGMT未甲基化的胶质母细胞瘤细胞中保持活性，该细胞对替莫唑胺和亚硝基脲耐药[77] REM-001临床开发进展与计划 - 公司计划在2022年第二季度为REM-001治疗CMBC的确认性研究招募首名患者[22] REM-001临床疗效数据 - 在可评估的肿瘤部位中，约80%对REM-001疗法产生完全缓解[99] - 在BCCNS的1/2期临床研究中，157个病灶的总缓解率为91%，其中完全缓解率68%，部分缓解率23%[123] - 1期研究显示，使用0.8 mg/kg或更高药物剂量及200 J/cm²光剂量在24小时给药，可在多种皮肤癌病变中实现高总体缓解率[128] - 在第二个1期研究中，1.2 mg/kg剂量用于27个皮肤肿瘤病变，实现了66%的完全缓解率和90%的总体缓解率[128] - 研究CA008的肿瘤配对反应终点显示平均缓解率为33% ± 37%（p < 0.001），CA009为39% ± 47%（p < 0.001）[134] - 研究CA008的临床成功率为60%（95%置信区间39% - 81%），CA009为50%（95%置信区间28% - 72%）[136] - 研究CA013的临床成功率为88%（95%置信区间71% - 97%），CA019为83%（95%置信区间45% - 86%）[137] REM-001安全性数据 - 在先前临床研究中，REM-001已安全用于超过1,100名患者[117] - 四项研究中总共发生17例与治疗相关的严重不良事件，无生命威胁或死亡事件[137] REM-001临床研究历史数据 - 在CMBC的1期剂量递增临床研究中，REM-001药物剂量范围为0.1 mg/kg至1.2 mg/kg，光剂量范围为100至200 J/cm²，治疗时间点为24至72小时[128] - 四项CMBC的2/3期研究（CA008, CA009, CA013, CA019）共纳入149名患者，其中CA008有32人，CA009有36人，CA013有56人（至少50人曾接受放疗），CA019有25人[130][133] 知识产权与专利保护 - 公司拥有涵盖VAL-083使用、合成方法及生产工艺的广泛专利组合[33] - VAL-083系列I专利（PCT/US2011/048032）预计于2031年到期[162] - VAL-083系列III和系列V的PCT专利（PCT/IB2013/000793和PCT/US2013/022505）预计于2033年到期[164][165] - 公司计划依据《Hatch-Waxman法案》为VAL-083寻求5年的数据独占期[177] - 根据《Hatch-Waxman法案》，新化学实体首次获批可获得5年数据独占性，阻止仿制药申请[177] - 《Hatch-Waxman法案》还为已获批药物的新适应症、新剂量或新规格提供3年数据独占期[177] - 在中国，知识产权保护相对美国较弱，可能影响VAL-083在中国的收入能力[179] 监管资格认定 - VAL-083已获得FDA和EMA针对胶质瘤（包括GBM）的孤儿药认定[33] - 公司于2018年1月16日获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗BCCNS[108] - VAL-083获得FDA孤儿药认定用于治疗胶质瘤（包括GBM），欧洲药品管理局也授予了孤儿药保护[174] - FDA还授予VAL-083孤儿药认定用于治疗髓母细胞瘤和卵巢癌[174] - 2012年2月FDA授予VAL-083孤儿药地位用于治疗胶质瘤，2013年1月EMA也授予了孤儿药保护[175] - 2016年春FDA孤儿产品开发办公室授予VAL-083孤儿药认定用于治疗卵巢癌和髓母细胞瘤[175] - REM-001的活性成分锡乙基初卟啉被FDA授予孤儿药认定用于治疗BCCNS[182] - 公司还持有一项最初授予Miravant的孤儿药认定，用于预防血液透析患者的移植物通路疾病[182] - 美国孤儿药认定标准为患者人数不超过20万人，认定后可获得7年市场独占期[196] - 欧盟孤儿药认定标准为患病率不超过5/10,000人，认定后可获得10年市场独占期[196] 目标市场规模与机会 - 在美国和欧洲，每年新诊断的GBM病例合计约30,000例[36] - 全球肺癌治疗市场预计到2033年可能超过240亿美元[84] - 美国肺癌发病率约为每10万人47例，其中85%为非小细胞肺癌[84] - VAL-083目标市场：多形性胶质母细胞瘤到2027年预计超过10亿美元；卵巢癌到2028年预计超过60亿美元；非小细胞肺癌到2027年预计超过220亿美元[91] - 替莫唑胺品牌药全球收入在2010年达到11亿美元[95] - 根据GlobalData报告，胶质母细胞瘤市场机会预计约为8亿美元，到2027年估计达到约18亿美元[97] - 一项2003年荟萃分析显示，约24%的转移性乳腺癌患者发生皮肤转移[120] - 据估计，美国CMBC的患病率可能接近40,000人[120] - 根据Charles River Associates 2018年4月评估，CMBC治疗市场机会估计约为5亿美元[121] - 基于美国估计150万例内部癌症发病率，皮肤转移性肿瘤发病率约为75,000例[122] - BCCNS在美国发病率约为四万分之一，其中约90%患有BCCNS[123] 疾病背景与未满足需求 - 脑和脊柱肿瘤约占所有儿童癌症的20%[88] - 约60%使用替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤患者在一年内出现肿瘤进展[95] - 新诊断的未甲基化胶质母细胞瘤患者中位总生存期为12.2个月[95] 生产与供应链 - VAL-083最终商业产品的总成本预计与其他注射用小分子药物相似[144] - 公司已获得完全符合cGMP条件下生产的药物供应，将用于所有未来的临床研究[146] - 公司与广西梧州制药的协议规定，若后者获得FDA等cGMP认证，将成为VAL-083临床和商业销售的独家供应商[150] 研发资助与合作 - 公司于2020年7月17日获得NIH晚期临床前研究资助[109] 监管审批流程 - 美国FDA新药申请标准审评周期平均为10个月，优先审评周期为6个月[190] 市场竞争格局 - 公司产品VAL-083正参与GBM AGILE研究，该研究同时包含Kazia的Paxalisib和拜耳的Regorafenib[207] - 已获批用于胶质母细胞瘤的产品包括默克的Temodar和基因泰克的Avastin[208] - 针对CMBC适应症，目前美国尚无特异性疗法获批，竞争对手Igea Medical正在开发电化学疗法[209] - 公司面临来自全球前十大型药企及多家中小型生物技术公司的激烈竞争，特别是在肿瘤学领域[205][206] 商业与支付环境 - 第三方支付方的覆盖范围和报销水平决策将直接影响公司产品获批后的销售收入和财务状况[200] 法规遵从风险 - 未能遵守法规可能导致警告信、民事处罚、产品扣押、暂停生产或撤销批准等严重后果[199] - 公司需遵守包括HIPAA、反回扣法和虚假申报法在内的多项美国联邦及州医疗保健法规[201]