公司技术与平台相关 - 公司正在推进三个临床阶段候选药物WVE - 003、WVE - 004和WVE - N531，均采用PRISM平台开发的新型PN骨架化学修饰[45] - 2021年公司快速推进RNA碱基编辑模式（“AIMers”），有望开发一流的RNA碱基编辑疗法[45] - 公司认为PRISM有潜力为复杂核酸治疗药物混合物的分子表征设定新的行业标准[53] - 公司自2021年初以来发表多篇论文，证明立体纯寡核苷酸比立体随机寡核苷酸具有更优的药理学特性[59] - 公司在2020年8月宣布将新型PN骨架化学修饰引入其骨架修饰库[62] - 公司将PN修饰（具体为磷酰胍）纳入寡核苷酸化合物，且能控制PN骨架立体化学[63] - 临床前实验表明，在立体纯寡核苷酸中合理使用PN骨架化学修饰，通常能提高沉默、剪接和编辑模式的效力、组织暴露和效果持久性[63] - 公司构建了内部/外部混合制造模式，有能力生产从一微摩尔到潜在商业规模的立体纯寡核苷酸[45] - 公司的PRISM平台适用于多种治疗模式的寡核苷酸，包括反义、RNAi、外显子跳跃、剪接、ADAR介导的RNA编辑等[59] 寡核苷酸特性相关 - 传统含PS修饰的寡核苷酸制备物含有2N个立体异构体（N代表PS修饰的数量），如含19个PS修饰、20个核苷酸的米泊美生是超过500,000种不同立体异构体的混合物（219 = 524,288）[50][58] - 约80%的立体纯PS/PO分子引入少量PN键后至少有75%的敲低率[68] - 非人类灵长类动物鞘内注射单剂12mg PN修饰寡核苷酸，给药一个月后mRNA大幅广泛减少[69] 临床实验数据相关 - 非人类灵长类动物皮下给药ACTB编辑AIMers，末次给药两天后检测到最高50%的编辑率，45天后仍有显著编辑[80] - 未偶联AIMers在星形胶质细胞中的EC50达到200nM范围[82] - 小鼠模型单次给予AIMer后，UGP2 mRNA在中枢神经系统多个区域有高达65%且至少持续四个月的编辑[82] - 单剂玻璃体内注射立体纯寡核苷酸可使非人类灵长类动物视网膜中靶RNA敲低率超95%，持续至少4个月；单剂玻璃体内注射AIMers可使小鼠眼后部UGP2 mRNA编辑率达50% [145] 临床阶段治疗项目相关 - 临床阶段治疗项目包括针对中枢神经系统疾病的两个沉默项目（WVE - 004用于ALS/FTD、WVE - 003用于HD）和一个用于肌肉蛋白恢复的剪接项目（WVE - N531用于DMD），预计2022年第三季度为首个ADAR编辑项目（AATD）选择开发候选药物并启动IND支持性毒理学研究[87] - 2021年7月公司宣布启动FOCUS - C9临床试验给药，预计2022年分享临床数据[98] - 公司于2021年9月启动SELECT - HD临床试验，预计2022年分享临床数据[112] - SCA3患病率约为每100000人中有1 - 2例，公司继续推进针对ATXN3的项目[123][125] 疾病相关数据 - 约70%的ALS患者为肢体发病，约25%为延髓发病，约5%为躯干或呼吸受累发病，发病年龄一般在55岁中后期，中位生存期为三年，最多24%的患者存活5 - 10年[91] - 美国和欧洲每10万人中约有3 - 5名ALS患者，美国约有13000名确诊患者，总患病率约20000人，每年每10万人中有1 - 2例新确诊病例，美国每年约有5000例新确诊患者，约10%的病例为家族性，C9orf72基因突变在家族性ALS患者中约占40%，在散发性ALS患者中约占8 - 10%[92] - FTD患者中约60%为行为变异型，约40%为言语/语言变异型，C9orf72基因突变在家族性病例中约占38%，在散发性病例中约占6%，美国约有55000人受影响，其中家族性病例占10 - 50%，散发性病例占50 - 90%[94][95] - 约40%的HD患者携带SNP3，公司的WVE - 003可靶向含SNP3的mHTT mRNA转录本，降低突变等位基因转录本表达，保留健康转录本[109] - 美国约30000人有症状性HD，超200000人有患HD风险，公司的等位基因选择性方法未来或可治疗无症状HD患者[107] - 全球约每5000名新生男婴中有1人患DMD，每年约有20000例新病例[126] - 皮质类固醇可使DMD患者肌肉无力进展放缓，行走能力丧失延迟2 - 3年[127] - 美国和欧洲约20万人为Z等位基因纯合子，是严重AATD最常见形式[135] 药物效果相关 - WVE - 004可靶向含G4C2扩增的V1和V3 mRNA转录本，减少RNA和蛋白质毒性，影响ALS或FTD病程[101] - WVE - 004在体外能有效选择性降低携带C9orf72重复扩增患者iPSC衍生运动神经元中的V3转录本[102] - WVE - 004在小鼠脊髓组织中可使V3转录本和DPR呈剂量依赖性降低[103] - WVE - 004使C9 BAC转基因小鼠中含重复序列的C9orf72转录本和二肽重复蛋白大幅减少，效果持续至少6个月[105] - WVE - N531在体外实验中，诱导DMD患者来源成肌细胞的外显子53跳跃率达49%，肌营养不良蛋白恢复率达71% [132] - 在双敲除小鼠模型中，接受含PN化合物治疗的小鼠生存率达100%，中位年龄约40周；接受PS/PO分子治疗的小鼠中位生存期约12周，接受PBS治疗的对照组小鼠中位生存期约7周[134] - 在原代肝细胞SERPINA1 Z等位基因细胞模型中，Z等位基因mRNA校正回野生型转录本的比例达60% [139] - GalNAc - AIMer（“SA1 - 4”）剂量为3 x 10 mg/kg时，肝脏中人类SERPINA1 Z等位基因mRNA编辑率达40% [141] - 优化的AIMer（“SA1 - 5”）治疗19周后，SERPINA1转录本RNA编辑率约60%，AIMer治疗小鼠循环血清AAT水平约为PBS对照组的5倍（18.5 uM）[144] 合作与资金相关 - Wave与武田制药的合作协议为公司提供至少2.3亿美元承诺现金，武田制药于2018年4月支付1.1亿美元预付款，并同意在四年研究期内资助6000万美元研究和临床前活动[152] - 2021年10月15日公司与武田制药修订合作协议，终止第2类项目，武田支付2250万美元用于相关研究和临床前费用[153] - 2018年4月公司完成武田股权协议，以每股54.70美元出售1096892股普通股，获6000万美元现金收益[154] - 第1类项目中若武田行使选择权，公司与武田将按50:50比例分享全球成本和潜在利润[155] 设施与生产相关 - 2016年9月公司租赁约9万平方英尺设施，2017年7月入住并于四季度开始生产[167] 专利相关 - 公司部分合成方法和试剂相关日本专利有效期至2022 - 2025年[171] - 公司部分专利家族20年有效期从2029年至至少2041年[172] - 公司与东京大学共同拥有的专利申请20年有效期至2031年[173] - 公司部分立体纯寡核苷酸组合物专利20年保护期从2033年至至少2041年[174] - 公司与新日本生物医学实验室共同拥有的专利家族20年有效期至2033 - 2035年[175] - 公司向新加坡知识产权局提交约140份专利申请，等待其决定[177] 已批准药物相关 - 美国批准用于治疗ALS的两种药物为1995年批准的利鲁唑和2017年批准的依达拉奉[183] - 美国批准用于治疗DMD且适用于外显子53跳跃突变患者的两种药物为2019年批准的Sarepta Therapeutics的Vyondys 53和2020年批准的NS Pharma的Viltepso[187] - 美国批准用于治疗AATD的五种药物为Prolastin、Prolastin - C、Aralast NP、Zemaira和Glassia[190] - Sarepta Therapeutics的Exondys 51™于2016年在美国获加速批准治疗特定DMD患者，Vyondys 53™于2019年获批，Amondys 45™于2021年获批；NS Pharma的Viltepso™于2020年在美国获批，在日本获上市许可[128] - PTC Therapeutics的Translarna™于2014年获EMA有条件批准治疗特定DMD患者，该类患者占DMD病例的12% [129] 其他公司研发项目相关 - 多家公司有针对HD的发现或临床前项目，如Alnylam Pharmaceuticals、AskBio等[181] - 多家公司正在开发治疗HD相关症状的分子，如Azevan Pharmaceuticals（2期）、Neurocrine Biosciences（3期）等[182] - 多家公司有针对ALS的潜在疗法处于临床开发阶段，如AB Science（3期）、Alector（2期）等[183] - 多家公司有针对FTD的研究性疗法处于临床开发阶段，如Alector（3期）、Anavex（1期完成）等[185] 药品审批与监管相关 - 2022财年提交带有临床数据的NDA申请费用超过310万美元，获批NDA的赞助商每年需支付超过36万美元的项目费用[202] - IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内提出担忧并暂停[197] - FDA收到NDA后有60天时间决定是否接受申请进行备案[203] - 标准新药申请FDA初始审查时间为提交日起10个月，优先审评申请为6个月；多数申请审评目标为受理日起10个月（即12个月），优先审评产品为6个月（即8个月），可延长3个月[204][205] - PREA要求提交含新活性成分等产品的营销申请时，需在2期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划[209] - FDA对CRL回复的重新提交审评时间为2个月或6个月[211] - REMS评估时间表通常为策略批准后的18个月、3年和7年[208] - 优先审评将NME NDA的FDA行动目标时间从10个月缩短至6个月[217] - 加速批准需进行上市后临床试验，产品可能面临加速撤市程序[219] - 新药获批后需持续接受FDA监管，包括安全监测、不良事件报告等[223] - 药品制造商需向FDA和部分州机构注册，并接受定期突击检查[224] - 产品获批后若不满足监管要求，FDA可撤回批准[226] - 制造商只能按批准的产品标签推广药品，违规推广可能承担重大责任[227] - 美国《药品供应链安全法案》要求制药商、批发商和经销商在10年期间分阶段履行义务，预计2023年11月完成[228] 药品排他期与仿制药相关 - 美国孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病或虽超20万但无法从美国销售收回成本的药物，获指定后产品上市有7年排他期[229][232] - 欧盟孤儿药需满足特定条件，获批后有10年市场排他期，若第5年末不满足指定标准，排他期可减至6年[233][234] - 《儿童最佳药品法案》规定，满足条件的药品NDA持有者可获6个月非专利营销排他期，附加于FDA列出的其他排他期[235] - 1984年《哈奇 - 韦克斯曼法案》授权FDA批准仿制药，仿制药需与参比列名药物在多方面相同且生物等效[236][237] - 新化学实体NDA获批后有5年营销排他期，排他期内FDA不接受无数据引用权的仿制药申请[238] - 《哈奇 - 韦克斯曼法案》为有新临床研究的NDA、505(b)(2) NDA或现有NDA补充申请提供3年数据排他期[239] - 《哈奇 - 韦克斯曼法案》允许美国专利最多延长5年，但剩余专利期限自产品批准日起总计不超14年[240]

业绩总结 - 2021年第三季度公司收入为36,423千美元，相较于2020年同期的3,450千美元增长了超过950%[101] - 2021年第三季度净损失为6,230千美元，相较于2020年同期的33,100千美元减少了81.2%[108] - 2021年第三季度每股净损失为0.12美元，较2020年同期的0.86美元有所改善[109] - 截至2021年9月30日，公司现金余额为123.9百万美元[110] - 2021年第三季度研发费用为31,086千美元，较2020年同期的28,275千美元增加了6.4%[103] - 2021年第三季度总运营费用为44,030千美元，较2020年同期的37,865千美元增加了16.5%[105] 临床试验与研发进展 - 正在进行的FOCUS-C9（WVE-004）和SELECT-HD（WVE-003）临床试验中的中枢神经系统（CNS）内脊髓注射（IT）给药[8] - DMD（杜氏肌营养不良症）临床试验中的静脉注射（IV）给药正在进行中[8] - 预计2022年将推出AATD（α-1抗胰蛋白酶缺乏症）AIMer开发候选药物[8] - AIMer在非人灵长类动物（NHP）肝脏中实现了高达90%的编辑峰值，EC50约为1.4 nM[23] - 在NHP中，AIMer的RNA编辑在给药后50天仍然可检测到[29] - 在CNS中，UGP2 AIMer在给药后4个月内实现了超过40%的编辑率[40] - MECP2（Rett综合症）突变的RNA编辑恢复了功能性蛋白的表达[43] - AIMer优化实现约50%的mRNA编辑，并将AAT蛋白浓度恢复至治疗阈值以上[77] - 在最后一次给药后30天内，功能性M-AAT蛋白的血清浓度提高了至少3倍[68] - 在给药后第7天，M-AAT蛋白的血清浓度较基线增加了4倍[79] - 预计2022年将分享更多关于AIMers的临床数据，包括Z-AAT聚集体的减少和肝脏病理变化[80] - 在FOCUS-C9临床试验中，给药已于2021年7月开始[82] - 在SELECT-HD临床试验中，给药已于2021年9月开始[82] - RNA编辑在SERPINA1转录本中仅在PiZ突变位点被检测到，未观察到旁观者编辑[73] 资金与市场策略 - 通过ATM进行的总计约3000万美元的区块销售，基于新老股东的兴趣[8] - 2021年10月，公司获得额外资金52.1百万美元，其中包括来自Takeda的22.5百万美元和ATM股权计划的29.6百万美元[111] - 公司预计现有现金及现金等价物将支持其运营和资本支出需求至2023年第二季度[112] - 约有20万人在美国和欧盟中携带SERPINA1 Z等位基因突变（PI*ZZ）[66]

Wave Life Sciences Ltd. (NASDAQ:WVE) Q3 2021 Earnings Conference Call November 10, 2021 8:30 AM ET Company Participants Kate Rausch - Head of Investor Relations Paul Bolno - President & Chief Executive Officer Chandra Vargeese - Chief Technology Officer Mike Panzara - Chief Medical Officer, Head of Therapeutics Discovery & Development Kyle Moran - Chief Financial Officer Conference Call Participants Salim Syed - Mizuho Mehdi Goudarzi - Truist Luca Issi - RBC Capital Operator Good morning and welcome to the ...

公司业务定位与平台情况 - 公司是临床阶段的基因药物公司，使用PRISM平台开发寡核苷酸药物[79] - 公司持续投资PRISM平台并提升内部cGMP制造能力[85] 技术与化学修饰进展 - 2020年8月公司公开新型PN骨干化学修饰，已纳入所有下一代临床、临床前和发现阶段项目[83] 疾病相关数据 - ALS患者中位生存期为3年，约24%患者存活5 - 10年，约10%病例为家族性，40%家族性和8 - 10%散发性患者C9orf72基因有G4C2重复扩增[88] - FTD患者中约60%为行为变异型，约40%为言语/语言变异型，约38%家族性和6%散发性病例C9orf72基因有G4C2重复扩增[89] - 约40%HD患者携带mHTT SNP3，WVE - 003可靶向该SNP降低突变等位基因转录本表达[93] - 美国和欧洲约20万人为SERPINA1基因Z等位基因纯合子，这是严重疾病最常见形式[101] 临床试验进展 - 2020年12月公司提交WVE - 004临床试验申请，2021年7月开始给药，预计2022年产生临床数据[91] - 2020年12月公司提交WVE - 003临床试验申请，2021年9月开始给药，预计2022年产生临床数据[94] - 2021年3月公司提交WVE - N531临床试验申请，2021年9月开始给药，预计2022年产生临床数据[98] 眼科管线项目 - 公司眼科管线有两个临床前项目：USH2A和RhoP23H [99] 体内编辑数据 - 公司在非人类灵长类动物肝脏中使用GalNAc共轭AIMers对Beta - actin进行体内编辑，编辑效率高达50%[100] - 2021年6月，公司报告临床前体内概念验证数据，在肝脏中对人类SERPINA1 Z等位基因mRNA的编辑率高达40%[102] - 2021年9月，公司分享新临床前体内数据，使用PRISM化学优化的AIMers在体内对SERPINA1 mRNA的编辑率高达50%，并将AAT蛋白恢复到比PBS对照组高四倍的水平（超过15微摩尔）[102] 合作协议情况 - 2021年10月15日，公司与武田修改合作协议，武田支付2250万美元用于合作相关研究和临床前费用[106] 累计亏损情况 - 截至2021年9月30日和2020年12月31日，公司累计亏损分别为7.707亿美元和6.833亿美元[108] 净亏损情况 - 2021年和2020年前九个月，公司净亏损分别为8750万美元和1.211亿美元[108] 研发费用情况 - 2021年和2020年第三季度，公司研发费用分别为3108.6万美元和2827.5万美元[115] - 2021年和2020年前九个月，公司研发费用分别为9611.4万美元和1.00911亿美元[115] - 2021年第三季度研发费用为3110万美元，2020年同期约为2830万美元，增加280万美元[125] - 2021年前三季度研发费用为9610万美元，2020年同期为1.009亿美元，减少480万美元[133] 合作协议收入情况 - 2021年和2020年第三季度，公司来自武田合作协议的收入分别为3642.3万美元和约345万美元[122] 一般及行政费用情况 - 2021年第三季度一般及行政费用为1290万美元，2020年同期为960万美元，增加约340万美元[126] - 2021年前三季度一般及行政费用为3400万美元，2020年同期为3280万美元，增加120万美元[134] 收入情况 - 2021年和2020年前三季度收入分别为3920万美元和1060万美元，同比增加2860万美元[130][131] 累计净收益情况 - 截至2021年9月30日，公司累计获得约8.298亿美元净收益[138] 现金及相关情况 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物共计1.239亿美元，累计亏损7707万美元，受限现金370万美元[139] 各活动现金使用与提供情况 - 2021年前三季度经营活动使用现金8200万美元，2020年同期使用8460万美元[144][145] - 2021年前三季度投资活动使用现金50万美元，2020年同期使用80万美元[144][146] - 2021年前三季度融资活动提供现金2200万美元，2020年同期提供1.545亿美元[144][147][148] 未来资金需求情况 - 公司预计未来需大量资金开展研发和生产活动，但无法估计未来资本支出和运营费用[149][151] - 公司未来资本需求受研发进展、产品数量、制造成本等多因素影响[155] 表外安排情况 - 截至2021年9月30日，公司有一项表外安排，租赁额外空间未来现金承诺总计540万美元，其中2021年支付30万美元，2021年后支付510万美元[156] 财务准则采用情况 - 公司于2021年1月1日采用ASU 2019 - 12，对合并财务报表无影响[159] 市场风险情况 - 公司市场风险主要来自利率、外汇汇率波动，以及一定程度的通胀和资本市场风险[160] - 公司现金及现金等价物存于支票和货币市场账户，面临利率风险[161] - 公司海外业务面临外汇汇率风险，2021年和2020年前三季度汇率变动对业务无重大影响[162] - 公司认为2021年和2020年前三季度通胀对业务无重大影响[163] 筹资与业务风险情况 - 公司无产品收入，依赖其他渠道筹资，股权融资能力受资本市场和股价影响[164] - 公司研发和临床试验可能遇延误或问题，产品获批后也可能无法商业成功[150][152]

Wave Life Sciences Reports Second Quarter 2021 Financial Results and Provides Business Update August 5, 2021 Dosing underway in FOCUS-C9 clinical trial of WVE-004 in C9-ALS / C9-FTD – first oligonucleotide using PN backbone chemistry modifications in clinical study Recruitment ongoing for clinical trials in HD and DMD Generating clinical data in multiple trials through 2022 to enable decision making Leading endogenous ADAR editing capability demonstrated restoration of functional AAT protein in vivo; new da ...

财务数据和关键指标变化 - 公司第二季度末现金及现金等价物为1 438亿美元 包括与武田合作获得的3亿美元研发资金 [62] - 第二季度总运营费用为4 26亿美元 研发费用为3 16亿美元 与去年同期基本持平 [63] - 管理费用为1 1亿美元 较去年同期的1 02亿美元有所增加 [64] - 现有资金预计可支持运营至2023年第二季度 不包括潜在里程碑付款 [65] 各条业务线数据和关键指标变化 - WVE-004在ALS和FTD的FOCUS-C9临床试验已开始给药 这是公司首个采用新一代PN化学修饰的寡核苷酸药物 [8] - WVE-003(HD)和WVE-N531(DMD)临床试验即将启动 采用创新适应性设计可快速确定剂量和频率 [9] - 在DMD双敲除小鼠模型中 PN修饰的外显子跳跃寡核苷酸显示出显著治疗效果 所有治疗小鼠均存活 [44] - WVE-N531在体外实验中可使肌营养不良蛋白恢复至正常水平的71% [46] 各个市场数据和关键指标变化 - C9orf72基因突变是ALS和FTD最常见遗传病因 公司采用"篮子试验"同时针对两种疾病表型 [25] - 亨廷顿病项目中 SNP3靶向策略可选择性沉默突变型亨廷顿蛋白 同时保留野生型蛋白功能 [34] - α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)在美国和欧洲约有20万纯合子患者 公司ADAR编辑技术可恢复功能性AAT蛋白 [52] 公司战略和发展方向和行业竞争 - PRISM平台和PN化学修饰技术是公司核心竞争力 已证明可增强效力分布和持久性 [14][15] - RNA编辑是新兴治疗方式 公司处于ADAR编辑领域领先地位 计划9月28日举办研究日展示最新进展 [20] - 与武田合作开发多个神经系统疾病项目 其中WVE-005在非人灵长类动物中显示广泛CNS分布 [41] - 公司强调差异化治疗策略 如选择性靶向突变蛋白保留正常蛋白功能 避免潜在副作用 [36] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 未来18个月临床数据将验证PN化学修饰的临床效果 为注册路径提供依据 [10][67] - 三项关键临床试验成功将降低CNS管线风险 包括与武田合作项目 [68] - ADAR编辑技术已实现40%体内编辑率 达到治疗相关阈值 正在优化以提高效力和持久性 [54][56] - 公司处于转型数据生成期 2022年将获得多项临床数据支持决策 [70] 其他重要信息 - 建立了专有转基因小鼠模型 含人源化SERPINA1和ADAR基因 可评估人类序列的PK/PD [53] - ADAR编辑恢复的野生型AAT蛋白经质谱确认 未观察到脱靶编辑 [57] - 所有临床项目均包含生物标志物评估 如poly-GP(ALS)和神经丝轻链(神经保护指标) [28][29] - 公司GMP设施可规模化生产三种临床试验用药及多个临床前项目 [16] 问答环节所有的提问和回答 问题: FOCUS-C9研究中治疗效率的考量 - 公司策略是减少毒性变异体同时保留正常C9orf72蛋白功能 避免单倍剂量不足 [75] - WVE-004是变异体选择性而非等位基因特异性 靶向含扩增的转录本 [76] 问题: ADAR编辑技术的差异化优势 - 公司利用专有化学修饰增强ADAR酶效力 细胞可及性和持久性 避免使用AAV或LNP [80][82] - 重点优化编辑效率和给药频率 已实现治疗相关功能蛋白恢复 [81] 问题: C9orf72临床试验数据披露计划 - 采用适应性设计 数据将持续生成 重大研究设计变更或疗效证据将触发披露 [87][88] - 不预设固定时间点 由安全委员会评估目标参与度决定是否进入下一阶段 [91][92] 问题: poly-GP与疾病严重程度关联性 - poly-GP水平与症状严重程度无直接关联 但仍是关键生物标志物 [99] - 目标是最大限度降低poly-GP 作为多种毒性蛋白的替代指标 [101] 问题: AATD项目IND申报路径 - 临床前优化重点提高编辑效率和持久性 已完成概念验证 [104] - 安全性研究将遵循标准寡核苷酸药物开发路径 区别于基因疗法 [104] 问题: SOD1-ALS数据的潜在影响 - 阳性结果将验证IT给药途径 但对公司C9项目差异化策略保持信心 [113] - 强调PN化学修饰在分布和持久性方面的潜在优势 [112] 问题: AATD治疗目标阈值 - 11μM是初步基准 正在优化以达到更高水平 关键在恢复功能性蛋白 [109] - 弹性蛋白酶抑制实验证实编辑后蛋白功能正常 [60]

公司临床试验推进情况 - 公司正在推进三项含新型PN化学物质的下一代化合物临床试验，包括治疗ALS和FTD的WVE - 004、治疗HD的WVE - 003和治疗DMD的WVE - N531[79] - 2020年12月公司提交CTA启动WVE - 004的临床开发，2021年7月宣布开始FOCUS - C9临床试验给药，预计2022年产生临床数据[85][86] - 2020年12月公司提交CTA启动WVE - 003的临床开发，2021年8月宣布SELECT - HD试验的临床试验点已启动并开始招募，预计2021年开始给药[89] - 2021年3月公司提交CTA启动WVE - N531的临床开发，2021年8月宣布WVE - N531临床试验点已启动并开始招募，预计2021年开始给药[93] 疾病相关数据 - ALS患者发病年龄一般在50岁中后期，中位生存期为3年，约24%的患者存活5至10年，约10%的病例为家族性，约40%的家族性ALS患者和约8 - 10%的散发性ALS患者C9orf72基因存在G4C2重复扩增[82] - FTD患者根据主要症状分为行为变异型（约60%）和言语/语言变异型（约40%），常在中年发病，发病后3至14年内死亡，约38%的家族性病例和约6%的散发性病例C9orf72基因存在G4C2重复扩增[83] - 约40%的HD患者携带SNP3，公司的WVE - 003可靶向该SNP，降低突变等位基因转录本的表达[88] - 美国和欧洲约20万人为Z等位基因纯合子，是严重疾病最常见形式[96] 公司合作情况 - 公司与武田制药合作，在四年内可同时开展多达六个临床前项目，武田制药有权在合作期内独家授权多个临床前项目[91] 公司其他研发成果 - 公司的立体纯寡核苷酸单剂玻璃体内注射到非人类灵长类动物眼中，可使视网膜中目标RNA至少四个月内敲低超过95%，目标是设计每年只需两剂即可达到治疗效果的候选药物[94] - 公司的管线包括眼科的两个临床前项目：USH2A和RhoP23H[94] - 公司在非人类灵长类动物肝脏中对Beta - actin（ACTB）的体内编辑效果高达50%[95] - 2021年6月公司报告临床前体内概念验证数据，肝脏中人类SERPINA1 Z等位基因mRNA编辑效果高达40%[97] 公司财务关键指标变化（净亏损） - 2021年和2020年上半年公司净亏损分别为8120万美元和8800万美元[101] - 截至2021年6月30日和2020年12月31日，公司累计亏损分别为7.645亿美元和6.833亿美元[101] - 2021年和2020年第二季度公司净亏损分别为3876.6万美元和4052.8万美元[114] 公司财务关键指标变化（研发费用） - 2021年和2020年第二季度研发费用分别为3163.5万美元和3147.8万美元[107] - 2021年和2020年上半年研发费用分别为6502.8万美元和7263.6万美元[107] - 2021年第二季度研发费用较2020年增加20万美元[116] - 2021年上半年研发费用为6502.8万美元，较2020年同期的7263.6万美元减少760.8万美元[122][125] 公司财务关键指标变化（收入） - 2021年和2020年第二季度公司收入分别为277.6万美元和302.7万美元[114] - 2021年上半年收入为277.6万美元，较2020年同期的718.8万美元减少441.2万美元[122] 公司财务关键指标变化（其他费用及收入） - 2021年第二季度一般及行政费用为1100万美元，较2020年同期的1020万美元增加80万美元[118] - 2021年第二季度其他收入净额为110万美元，主要为可退还税收抵免[119] - 2020年第二季度其他费用净额为190万美元，因英国税务海关总署审计导致可退还税收抵免估计收入减少310万美元[120] 公司财务关键指标变化（所得税费用） - 2021年和2020年第二季度及上半年，公司均未计提所得税费用[121][128] 公司财务关键指标变化（现金情况） - 截至2021年6月30日，公司累计获得约8.217亿美元净收益，现金及现金等价物为1.438亿美元，累计亏损7.645亿美元[130][131] - 2021年上半年经营活动使用现金5377.6万美元，投资活动使用现金44.7万美元，融资活动提供现金1368.6万美元[135] 公司资金需求及融资情况 - 公司预计现有资金至少可支持未来12个月运营，但未来资金需求不确定，可能需额外融资[132][141] - 若通过第三方合作等筹集资金，公司可能需放弃技术、未来收入流等有价值权利[144] - 若无法按需通过股权或债务融资筹集资金，公司可能需推迟、限制、减少或终止产品开发和商业化工作[144] 公司租赁相关情况 - 公司预计未来租赁额外办公和实验室空间的现金承诺总计540万美元，其中2021年支付30万美元，2021年后支付510万美元[146] - 截至2021年6月30日，公司有一项表外安排，额外空间租赁预计10月1日开始，租期五年[146] 公司会计政策变更 - 公司于2021年1月1日采用ASU 2019 - 12，对合并财务报表无影响[149] 公司市场风险情况 - 公司市场风险主要源于利率、外汇汇率波动，以及一定程度的通胀和资本市场风险[150] - 公司现金及现金等价物存于活期和货币市场账户，面临利率风险[151] - 公司因海外业务面临外汇汇率风险，历史上未进行外汇套期保值，2021和2020年上半年汇率变动对业务无重大影响[152] - 公司认为2021和2020年上半年通胀对业务、财务状况、经营成果和现金流无重大影响[153] - 公司目前无产品收入，依赖其他渠道筹资，股权融资能力受资本市场力量和疫情影响[154]

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财务数据和关键指标变化 - 公司一季度末现金及现金等价物为1.485亿美元，不包括与武田合作获得的3000万美元研究支持资金 [57] - 一季度总运营费用为4340万美元，同比下降16%，研发费用为3340万美元，同比下降19% [57] - 管理费用为1010万美元，同比下降22% [58] - 预计现有资金可支持运营至2023年第二季度 [59] 各条业务线数据和关键指标变化 - 已启动三项临床开发项目：针对ALS和FTD的WVE-004、针对亨廷顿病的WVE-003、针对DMD的WVE-N531 [6][20] - WVE-004在临床前研究中显示可减少90%以上的DPR poly-GP蛋白 [24] - WVE-003在BACHD小鼠模型中显示对突变亨廷顿蛋白的持久敲除效果 [37] - WVE-N531在DMD小鼠模型中显示治疗效果 [46] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于立体纯寡核苷酸疗法开发，利用PN化学骨架修饰技术 [14] - 正在推进内源性ADAR编辑技术，在非人灵长类动物中显示高达50%的RNA编辑效率 [50] - 针对亨廷顿病采取等位基因选择性方法，保留野生型亨廷顿蛋白 [30][35] - 与武田合作开发多个CNS靶点项目 [18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年是执行年，三项临床项目将验证PN化学平台 [55] - 预计上半年分享AATD项目的体内数据 [54] - 计划在今年晚些时候举办研究日活动，分享PN化学和ADAR编辑技术进展 [56] - 自适应临床试验设计可加速概念验证 [26][43] 其他重要信息 - 已终止第一代亨廷顿病项目PRECISION-HD [12] - 正在开发转基因小鼠模型评估AATD治疗 [53] - 在欧洲ALS网络会议(ENCALS)上介绍了FOCUS-C9试验设计 [26] - 将在ASGCT年会上展示ADAR编辑数据 [9] 问答环节所有的提问和回答 关于C9试验设计 - 试验设计灵活，可根据独立委员会建议调整 [64][65] 关于AATD项目 - 将关注蛋白生成和功能而不仅是编辑效率 [66][67] - 11微摩尔蛋白水平可能是临床相关阈值 [116] 关于给药途径 - 目前采用鞘内给药而非脑室内给药，因前者已显示足够CNS分布 [81][85] 关于ADAR编辑技术 - 采用GalNAc偶联技术靶向肝细胞，但平台不依赖GalNAc [89][91] 关于亨廷顿病项目 - 排除接受过tominersen治疗的患者 [138] - SNP3项目数据将指导是否重启SNP1/2项目 [135] - 野生型蛋白保留对治疗至关重要 [109][132] 关于财务 - 武田的3000万美元将按GAAP收入分期确认 [125]

临床管线与研发进展 - Wave Life Sciences的临床管线包括三种RNA治疗候选药物：WVE-004（针对C9orf72）、WVE-003（针对SNP3）和WVE-N531（针对外显子53）[8] - WVE-004在ALS和FTD的临床试验已启动，WVE-003在亨廷顿病（HD）中的临床试验也已启动[8] - WVE-N531在杜氏肌营养不良症（DMD）中的临床试验获得监管批准[8] - WVE-003在预临床研究中实现了70%-75%的突变型亨廷顿蛋白（mHTT）敲除，且在体内持续至少3个月[43] - WVE-004在脊髓和皮层中实现了DPR蛋白的持久减少，且C9orf72蛋白在6个月内相对不变[24][25] - WVE-003在BACHD模型和非人类灵长类动物的皮层和纹状体中实现了70-75%的mHTT敲除，且约50%的敲除效果在3个月内持续存在[46] - WVE-005在非人类灵长类动物中，单次脊髓注射后28天目标mRNA敲除效果显著，样本显示mRNA剩余量相对于对照组为0%[51] - SELECT-HD试验针对36名早期表现型亨廷顿病患者，采用随机双盲安慰剂对照设计[53] - WVE-N531临床试验预计于2021年启动，旨在评估肌肉中药物浓度及初步安全性[62] 财务表现 - 2021年第一季度，公司的总收入为0美元，较2020年同期的4161万美元下降[87] - 2021年第一季度，研发费用为33393千美元，较2020年同期的41158千美元下降约19%[87] - 2021年第一季度，净亏损为42464千美元，较2020年同期的47493千美元下降约11%[87] - 截至2021年3月31日，公司的现金余额为1.485亿美元[87] - 2021年4月，公司在与Takeda的合作中获得了3000万美元的研究支持[87] - 公司预计现有现金及现金等价物将支持其运营和资本支出需求至2023年第二季度[88] 未来展望与战略 - Wave Life Sciences计划在2022年实现临床概念验证的快速路径[8] - 2021年上半年将分享AATD项目的体内数据[8] - Wave Life Sciences的临床试验设计具有创新性和适应性，能够在三个项目中进行决策[8] - 目前，C9orf72特定ALS患者约有2000人，C9特定FTD患者约有10000人[22]