公司核心战略与领导层变动 - 公司董事会任命Orexin项目总裁兼创始人Mario Alberto Accardi博士为新任首席执行官兼董事会成员 自2026年1月1日起生效 原首席执行官Saurabh Saha博士将卸任并转任首席执行官顾问 [1] - 此次领导层变更是公司战略演进的体现 标志着公司从一家研发驱动、拥有多元化早期管线的初创公司 转变为专注于推进单一Orexin产品组合的纯业务公司 旨在引领这一快速新兴的治疗领域 [2] - 新任首席执行官Accardi博士是公司OX2R激动剂项目的主要设计者 在Orexin生物学领域有深厚理解 其曾创立并领导Orexia Therapeutics公司 成功筹集4000万欧元A轮融资并建立多项战略合作 该公司于2021年被公司成功收购 [2] 产品管线与研发进展 - 公司核心管线为潜在同类最佳的OX2R激动剂 针对广泛的神经、神经退行性和神经精神疾病 主要候选药物包括ORX750、ORX142和ORX489 [2][3] - 最前沿的OX2R激动剂ORX750已针对发作性睡病和特发性嗜睡症展现出潜在同类最佳的特性 其注册项目预计于2026年第一季度启动 目前正在2a期CRYSTAL-1研究中进行评估 [2][3] - 公司正在并行推进其他新型OX2R激动剂 ORX142和ORX489针对神经退行性和神经精神适应症 预计在2026年达成关键里程碑 [2] 市场机会与治疗领域 - OX2R激动剂代表了神经科学领域最具吸引力的增长机会之一 公司的领先Orexin产品组合有望把握这一潜力 [2] - Orexin是一种调节睡眠-觉醒周期的神经肽 新型OX2R激动剂靶向该通路 是解决与多种神经、神经退行性和神经精神疾病相关的日间过度嗜睡、注意力受损、认知缺陷和疲劳的潜在有前景的方法 [3] - 公司的多资产Orexin战略旨在将其领导地位从罕见嗜睡症扩展到多个高价值的神经科学适应症 [2]

公司：Centessa Pharmaceuticals (NasdaqGS:CNTA) * 公司专注于食欲素（orexin）生物学和食欲素激动剂领域，正在构建一个包含多种资产的“食欲素激动剂产品线”[2][3][4] 核心观点与论据 **1 核心管线ORX750的2期研究数据积极，显示同类最优潜力** * 在发作性睡病1型、2型和特发性嗜睡症的2期研究中，ORX750首次展示了跨三种适应症的临床意义且统计学显著的疗效[2] * 数据显示了潜在同类最优的疗效特征，特别是在发作性睡病2型和特发性嗜睡症方面[2] * 在发作性睡病1型中，6名患者的平均睡眠潜伏期测试改善超过20分钟，一半患者绝对值超过30分钟，Epworth嗜睡量表评分从18（安慰剂校正后）降至5[20][21] * 在发作性睡病2型中，MWT较基线改善超过10分钟，目前尚无获批药物达到此水平，ESS评分从15降至8[21][22][30][31] * 在特发性嗜睡症中，首个剂量组（2毫克）的17名患者数据显示出临床意义和统计学显著性[17][22] * 截至数据发布，已有超过50名患者正在接受更高剂量的治疗，未发现限制治疗指数的副作用[2][3] **2 食欲素激动剂机制具有超越嗜睡症的广阔应用前景** * 食欲素激动剂可能成为发作性睡病1型的“功能性治愈”方法，这令医生和研究者感到兴奋[8] * 该机制的作用远不止于特发性嗜睡症，可能改善认知、执行功能、持续注意力、情绪和疲劳等多种症状[8][9] * 食欲素释放能协调促进血清素、多巴胺、组胺等神经递质的释放，因此该机制可能对注意力缺陷多动障碍、重度抑郁症、帕金森病等多种适应症产生深远影响[9][11] **3 公司正在推进多样化的食欲素激动剂产品线** * 除了核心资产ORX750，公司还有ORX142和ORX489[3] * ORX142目前处于1期，将于2026年第一季度进入患者研究；ORX489将于2026年第一季度进入健康志愿者1期研究[3][10] * 这些分子与ORX750具有差异化的药代动力学特征，效力更强，对食欲素2型受体选择性更高[10] * 这些资产并非彼此的备份，而是旨在针对不同的市场和适应症[13] * 公司尚未公布这些资产针对的具体大适应症，以保持在该领域的领导地位[11] **4 2期试验设计灵活，旨在优化注册研究剂量** * 2期研究旨在回答关键问题：什么是注册研究的合适剂量[15] * 试验最初设计为三个队列，但现已扩展，目前总患者数达96人，而非最初的78人[15] * 每个队列的最低患者要求为：发作性睡病1型10人，2型12人，特发性嗜睡症12人，但实际入组人数可以更多[16] * 截至会议时，有50名新患者正在接受更高剂量的治疗，这50人不包含已报告的33名患者[19] * 公司计划在2026年第一季度根据剩余患者的数据，启动至少一种（可能三种）适应症的注册研究项目[15][39] **5 ORX750安全性良好，视觉干扰副作用轻微** * 在已报告的55名患者的安全性数据中，仅发现3例视觉干扰事件，且未显示剂量相关性[33][34][36] * 这些事件被判定为非临床意义的、轻微且短暂的[34] * 在发作性睡病1型的1.5毫克剂量组中未发现视觉干扰病例[34] * 患者认为这些副作用不是问题，甚至拒绝了眼科检查[38] 其他重要内容 **1 市场竞争与医生认知** * 食欲素激动剂（包括武田、Alkermes和Centessa的药物）共同构成了一个庞大的治疗类别[5] * 医生更关注整个食欲素激动剂类别，而非具体区分某个药物[5] * 随着近期数据的披露，关于该类别内药物差异化的问题得到部分解答，但仍有待更多数据[6] **2 后续催化剂与时间表** * 公司预计在2026年第一季度提供注册研究项目的更多细节和2期研究更新[38] * 2期研究更新可能涵盖一种或全部三种适应症，取决于新增50名患者的数据读出情况[39] * 注册研究计划于2026年第一季度启动，可能针对一种或全部三种适应症[39][40] **3 数据披露细节澄清** * 2025年9月23日数据截止时，披露了特定剂量组的数据：发作性睡病1型（1毫克和1.5毫克）、发作性睡病2型（2毫克和4毫克）、特发性嗜睡症（2毫克）[18][32] * 特发性嗜睡症的4毫克剂量组数据在9月23日截止时尚未准备好，因此未披露[31] * 疗效分析人群为34名患者，而安全性分析人群为55名患者[33][35]

**行业与公司** * 行业为生物技术 专注于神经科学领域的食欲素（orexin）生物学[2] * 公司为Centessa Pharmaceuticals 临床阶段生物技术公司 核心平台为食欲素激动剂[2] **核心资产ORX750临床进展与数据** * 在发作性睡病1型（NT1）、2型（NT2）和特发性嗜睡症（IH）的二期研究中 覆盖约50-55名患者 首次在所有三种适应症中显示出具有临床意义和统计学显著性的疗效[2] * NT1患者使用1.5毫克剂量 MWT（清醒维持测试）较基线改善大于20分钟 半数患者绝对值超过30分钟[6] ESS（嗜睡量表）从19分降至5分[6] 猝倒发作率比值降至0.13[6] 无视觉障碍等不良反应[6] * NT2患者使用4毫克剂量 MWT较基线改善大于10分钟[7] ESS从15-16分降至8分[8] 目前尚无获批药物显示超过10分钟的MWT改善[7] * IH患者在首个剂量水平（2毫克）即显示出临床意义和统计学显著的MWT改善及其他疗效指标[8] * 公司认为ORX750具有同类最佳（best-in-class）潜力 单一药物覆盖三种罕见嗜睡症[8] **临床开发策略与未来计划** * 已对额外50名患者进行更高剂量（QD）和分次给药（split dosing）研究[6][26] * 计划在2026年第一季度提供最新数据并启动注册性三期临床试验[27][28] * 注册程序设计灵活 可能同时或分阶段启动三种适应症的试验 取决于后续数据[28] * 二期研究已从交叉设计改为为期四周的平行组设计 以支持更长期疗效评估[32] **药物特性与差异化优势** * ORX750设计为每日一次（QD）给药 具有平坦的Cmax/AUC比率和延长的AUC 以实现全天持续症状控制[18] * 在所有测试剂量中表现出完全的剂量线性关系和快速起效[18] * 分次给药方案提供灵活性 允许患者根据需求调整第二次服药时间 被视为竞争优势[19][21][23] * 耐受性良好 仅一例因原有尿失禁相关疾病导致的多尿症退出研究[31] **研发管线与平台扩展** * 管线包括ORX142（2026年第一季度进入患者研究）和ORX489（2026年第一季度启动一期研究） 均为强效选择性食欲素2受体激动剂[3] * NT2和IH的数据被认为可降低其他非食欲素缺失的神经退行性和精神疾病的开发风险[4][36] * 公司认为食欲素激动剂类别可能成为神经科学领域的下一代GLP-1 潜力超越罕见嗜睡症[37] **知识产权与技术基础** * 所有知识产权为内部研发 基于独特的结构生物学技术 包括高分辨率共晶冷冻电镜结构[39][40] * 知识产权保护期延长至2040年以后 形成了专利壁垒[40] * ORX142和ORX489具有不同的药代动力学特征 旨在针对不同的神经精神适应症进行优化[38][41] **疗效评估与临床终点解读** * 关键审批终点为MWT和ESS的基线变化[10] 美国睡眠医学会指南认为MWT改善2分钟和ESS减少2分即具临床意义[10] * ESS评分低于10分被视为正常 公司在NT1和NT2分别达到5分和8分[11] * 公司强调需综合评估MWT ESS 猝倒控制及患者报告结局等多维度终点 而非仅关注单一指标[13][14][15][34] * 来自一期研究的提示性数据显示 ORX750在睡眠剥夺模型中效果可持续至给药后次日早晨7点[17]

核心观点 - 专业生物技术投资基金5AM Venture Management在第三季度减持了150,000股Centessa Pharmaceuticals股份 但减持发生在股价大幅上涨后 且该基金仍将其保留在前五大持仓中 这被解读为投资组合管理行为而非信心减弱的信号 表明其对公司长期前景仍持坚定信念 [1][2][6][9] 基金持仓变动 - 5AM Venture Management在第三季度将其在Centessa Pharmaceuticals的持股减少了150,000股 截至9月30日 持有680,945股 [1][2] - 尽管进行了减持 但由于该股在上一季度涨幅超过80% 其持仓总价值仍有所上升 截至9月30日 持仓价值约为1650万美元 [2] - 该持仓占基金约2.73亿美元可报告资产管理规模的约6.1% 减持后 Centessa仍为该基金的第五大持仓 占其资产管理规模的6.0% [2][7] 公司股价与市场表现 - 截至新闻发布当周周五收盘 Centessa股价为29.03美元 [3][4] - 过去一年 公司股价飙升了65% 大幅跑赢同期上涨14%的标普500指数 [3] - 公司当前市值约为42亿美元 [4] 公司财务与运营状况 - 公司过去十二个月营收为1500万美元 净亏损为2.427亿美元 [4] - 第三季度净亏损为5490万美元 季度末持有现金 现金等价物及投资共计3.49亿美元 预计足以支持运营至2027年中 [8] - 公司近期宣布了以每股美国存托凭证21.50美元的价格进行2.5亿美元的公开募股 以增强其资产负债表 [8] 公司业务与研发管线 - Centessa Pharmaceuticals是一家总部位于英国的生物技术公司 专注于为罕见和严重疾病开发临床阶段生物制药产品 [5] - 主要研发管线包括用于常染色体显性多囊肾病的Lixivaptan 用于血友病的SerpinPC 以及针对罕见病和免疫疾病的早期资产 [5] - 其食欲素激动剂平台是关键的驱动力 最新公布的ORX750二期a期数据显示 在清醒度指标上取得了具有统计学意义 临床意义且呈剂量依赖性的改善 并且安全性良好 [8] - 公司管理层计划在2026年第一季度启动ORX750的注册项目 [8]

纪要涉及的行业和公司 * 公司为临床阶段生物技术公司 Centessa Pharmaceuticals (NasdaqGS:CNTA) [3] * 行业为生物制药 专注于神经科学领域 特别是发作性睡病和特发性嗜睡症等罕见嗜睡症 [3][4][38] 核心观点和论据 核心产品ORX750的临床进展与数据 * 公司主要管线为食欲素激动剂ORX750 针对发作性睡病1型 发作性睡病2型和特发性嗜睡症 [3][4] * 2025年11月公布的二期研究更新是首个食欲素激动剂在三项适应症中均显示临床意义和统计学意义疗效的稳健数据集 [4] * 在NT1中 1 5 mg剂量组显示平均睡眠潜伏期测试变化超过20分钟 半数患者MWT超过30分钟 爱泼沃思嗜睡量表评分降低13分 安慰剂调整后降低5分 cataplexy每周发作率比值为0 13 [13][14] * 在NT2中 4 mg剂量组MWT变化超过10分钟 ESS评分降至8分 低于10分的正常阈值 [15] * 在IH中 2 mg起始剂量组在不同终点上显示出临床意义和统计学意义的疗效 [15] * 超过50名患者正在多个剂量组中接受给药 目标是在2026年第一季度进入注册项目 [5][16][33] 产品差异化优势与安全性 * ORX750可能是目前临床开发中效力和选择性最高的食欲素2受体激动剂 [3][29] * 安全性良好 在50名患者中仅观察到3例视觉障碍 均为短暂 轻微且无临床意义 未定义治疗指数 [20] * 药代动力学特征优异 具有快速起效 Tmax为2小时 相对平坦的Cmax以及全天延长的AUC覆盖 支持每日一次给药 [21][22] * 公司正在评估分次给药方案 以提供症状控制的灵活性 满足不同患者需求 [23][24] * 疗效分析基于两周数据 但外部数据显示效果在两周内达到稳态 研究设计已改为为期四周的平行设计 以符合注册试验要求 [25][26] 市场机会与公司财务状况 * NT1 NT2和IH的患病总人数约为62万 基于现有药物定价 市场机会约为180亿美元 [38] * 公司近期融资2 7亿美元 proforma现金余额为6 2亿美元 财务状况强劲 [33][39] * 食欲素激动剂有潜力成为神经科学领域的下一代GLP-1类药物 在神经退行性疾病等多种适应症中具有应用潜力 [35] 其他重要内容 管线扩展与竞争策略 * 公司拥有更强大的食欲素激动剂ORX142 计划于2026年第一季度进入患者研究 [34][37] * 候选药物ORX489将于2026年第一季度进入一期健康志愿者研究 [34] * 公司对ORX142和ORX489的适应症选择保密 以避免向竞争对手透露信息 [37] 剂量探索与未来计划 * 不同适应症所需剂量不同 NT2和IH的剂量可能比NT1高2-3倍 但不良事件发生率并未成比例增加 [30][31] * 下一轮数据更新预计在2026年第一季度 可能涵盖一项或全部三项适应症 注册项目计划于2026年第一季度启动 [33] * 公司致力于通过剂量探索为100%的患者群体提供最佳疗效和灵活性 [18][19]

公司股价表现 - Centessa Pharmaceuticals股价在周三飙升至历史新高[1] - 公司股票是周三表现最佳的股票之一[1] 融资计划详情 - 公司计划通过发行新股筹集高达2.875亿美元资金[1] - 公司将发行超过1160万份美国存托凭证，每份定价21.50美元[2] - 每份ADS代表一股普通股[2] - 承销商获得30天期权，可额外购买1,744,186份ADS[3] - 此次发行预计于11月14日星期五结束[3] 第三季度财务业绩 - 第三季度净亏损扩大29%至5489万美元，去年同期为4257万美元[4] - 第三季度营业亏损同比增长15.9%至5379万美元，去年同期为4640万美元[4] - 营业亏损增加主要由研发计划导致运营费用上升所致[4]

涉及的行业或公司 * 公司为Centessa Pharmaceuticals (NasdaqGS: CNTA) [1] * 行业为生物制药/神经科学领域 专注于开发食欲素受体激动剂 [5] 核心观点和论据 **1 临床数据表现优异** * 药物ORX-750在三种适应症（发作性睡病1型NT1 发作性睡病2型NT2 特发性嗜睡症IH）中均显示出具有临床意义和有效性的数据 [5] * 在NT2中 MWT较基线改善超过10分钟 ESS从16降至8 具有显著的P值 [11] * 在NT1中 MWT较基线改善超过20分钟 半数患者在1 5 mg剂量下平均MWT大于30分钟 ESS为5 [12] * 在IH中 首个2 mg剂量组即显示出统计学显著和临床意义的改善 [38][39][40] **2 药物特性与开发策略** * ORX-750是一种从化学和药代动力学PK角度都非常差异化的分子 [9] * 公司采用实时药物开发策略 根据每个队列后的MWT ESS和PK数据调整剂量 而非仅基于首日数据 [7][8] * 药物暴露量与剂量呈线性关系 且与效应大小相关 显示出良好的剂量响应数据 [9][10] * 药物设计具有理想的每日一次QD药代动力学特征 代谢稳定性好 可实现全天症状控制 [20] **3 安全性与耐受性** * 分子耐受性良好 没有定义治疗指数的不良事件AE 有充足的剂量爬升空间 [15][16] * 观察到的不良事件AE如多尿症 失眠等均为轻中度 且非剂量限制性 [15] * 在1 5 mg NT1组中未观察到视觉障碍 [15] **4 市场定位与商业潜力** * 公司相信食欲素激动剂在NT1 NT2和IH中都将成为单药疗法 [43] * 当前治疗方法耐受性挑战大 许多患者接受多药治疗或使用仿制药 未满足的临床需求巨大 总可寻址市场远大于当前品牌药收入所显示的水平 [45][47][48] * 通过QD给药和探索分次给药BID提供灵活性 旨在满足100%患者群体的需求 实现差异化 [21][22][23] 其他重要内容 **1 注册计划与后续数据** * 公司计划在明年第一季度启动注册项目 [49] * 公司将在明年第一季度提供目前正在生成的超过50名患者的数据更新 [49][28] **2 与竞争对手的对比** * 公司认为其NT2数据可能是该适应症有史以来报告的最佳数据 [11] * 公司强调其患者选择标准严格 以确保NT2数据的准确性 [36][37] * 公司认为其药物在疗效和耐受性方面均优于竞争对手 确立了最佳地位 [13][26] **3 探索性研究** * 公司正在CRYSTAL研究中探索分次给药 以提供额外的灵活性并可能进一步改善耐受性 [23][25] * 公司正在研究药物对夜间睡眠紊乱DNS的影响 认为这是一个药代动力学问题 [43]

融资活动概述 - Centessa Pharmaceuticals公司宣布进行承销公开发行，定价为每份美国存托凭证21.50美元，共发行11,627,907份ADS [1] - 此次发行预计为公司带来约2.5亿美元的总收益，扣除承销折扣、佣金和发行费用前 [1] - 公司授予承销商一项30天期权，可额外购买最多1,744,186份ADS [1] 发行细节与时间表 - 本次公开发行的所有ADS均由公司出售 [1] - 发行预计于2025年11月14日或前后完成，需满足惯例交割条件 [1] - 发行依据一份S-3表格的注册声明进行，该声明已于2024年9月11日提交美国证券交易委员会并自动生效 [3] 承销商信息 - 本次发行的联合账簿管理人为Jefferies、Leerink Partners、Evercore ISI和Guggenheim Securities [2] - 联席牵头经理人为Oppenheimer & Co、Truist Securities和LifeSci Capital [2] 公司业务背景 - Centessa Pharmaceuticals是一家临床阶段的制药公司，致力于发现、开发和交付变革性药物 [5] - 公司专注于开发食欲素受体2激动剂项目，旨在治疗日间过度嗜睡、注意力受损、认知缺陷、疲劳等一系列神经系统疾病的症状 [5]

融资活动概述 - Centessa Pharmaceuticals plc（纳斯达克：CNTA）宣布开始进行美国存托股票（ADS）的承销公开发行，每份ADS代表一股普通股 [1] - 所有ADS均由公司提供，承销商获得30天期权，可额外购买最多相当于本次发行ADS总数15%的ADS [1] - 本次发行取决于市场和其他条件，最终能否完成、实际规模或条款均不确定 [1] 承销商信息 - Jefferies、Leerink Partners、Evercore ISI和Guggenheim Securities担任此次发行的联合账簿管理人 [2] - Oppenheimer & Co、Truist Securities和LifeSci Capital担任联席牵头管理人 [2] 发行法律依据 - ADS发行依据一份S-3表格的注册声明，该声明于2024年9月11日向美国证券交易委员会提交并已自动生效 [3] - 与发行相关的初步招股说明书补充文件和随附的招股说明书将提交给SEC，并可在SEC网站获取 [3] 公司业务简介 - Centessa Pharmaceuticals plc是一家临床阶段制药公司，致力于发现、开发并最终为患者提供变革性药物 [5] - 公司正在其食欲素受体2激动剂项目中开创一类新的潜在疗法，用于治疗神经系统、神经退行性和神经精神疾病中的日间过度嗜睡、注意力受损、认知缺陷、疲劳等症状 [5]

财务表现：研发费用 - 公司2025年第三季度研发费用为4156万美元，较2024年同期的3390万美元增长22.6%[133][134] - 公司2025年前九个月研发费用为1.177亿美元，较2024年同期的8937万美元增长31.7%[139][141] - 公司OX2R激动剂项目2025年第三季度费用为3556万美元，较2024年同期的1174万美元激增203%[134] - 公司OX2R激动剂项目2025年前九个月费用为8834万美元，较2024年同期的2669万美元激增231%[141] 财务表现：净亏损 - 公司2025年第三季度净亏损为5489万美元，较2024年同期的4257万美元扩大28.9%[133] - 公司2025年前九个月净亏损为1.314亿美元，较2024年同期的1.244亿美元扩大5.6%[139] 财务表现：其他收入 - 公司2025年第三季度获得研发税收激励932万美元，较2024年同期的550万美元增长69.5%[134] - 公司2025年前九个月获得研发税收激励1806万美元，与2024年同期的1889万美元基本持平[141] - 公司2025年前九个月确认与Genmab许可协议相关的1500万美元首付款收入[139][140] - 公司2025年前九个月利息和投资收入为1604万美元，较2024年同期的917万美元增长74.9%[139][143] 现金流与资金状况 - 截至2025年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和投资3.49亿美元[120] - 公司预计现有资金可支撑其运营至2027年中[120] - 截至2025年9月30日，公司现金、现金等价物和投资总额为3.49亿美元，其中现金及现金等价物5080万美元，短期投资1.954亿美元，长期投资1.028亿美元[146] - 公司预计截至2025年9月30日的现金及投资可支撑运营至2027年中[146] - 在截至2025年9月30日的9个月内，公司经营活动所用现金净额为1.38亿美元，投资活动所用现金净额为2.004亿美元，筹资活动提供现金净额为812.8万美元[153] - 同期经营活动现金使用反映了1.314亿美元的净亏损，经2300万美元的非现金费用调整，以及约3130万美元的营运资本流出[154] 融资活动 - 公司于2024年12月30日获得一项最高2亿美元的本金贷款协议，并已提取1.1亿美元的初始期限贷款[147][148] - 根据贷款协议，公司还可获得最高4000万美元的额外贷款，以及最高5000万美元由贷款人自行决定的额外资金[149] - 在截至2025年9月30日的9个月内，公司通过ATM计划出售372,538股普通股，获得净收益610万美元[152] - 自2023年ATM计划启动至2025年9月30日，公司累计出售4,663,354股普通股，获得净收益约3660万美元[152] 产品管线：ORX750临床进展 - 在ORX750的2a期研究中，55名NT1、NT2和IH参与者在截至2025年9月23日的数据截止日期前完成了给药[109] - ORX750在1.5mg剂量组（n=7）使WCR与安慰剂相比相对降低了87%[115] - ORX750在1.5mg剂量组（n=7）第2周的平均ESS总分为5.1，而安慰剂组为18.7[115] - ORX750在4.0mg剂量组（n=10）第2周的平均ESS总分为8.1，而安慰剂组为15.9[115] - 在ORX750的所有已完成队列中，最常见（≥10%）的治疗期不良事件为尿频（51%）、失眠（22%）、头晕（13%）和头痛（11%）[110] - 截至2025年11月，超过259名参与者在1期研究中接受了ORX750给药[113] 产品管线：ORX142临床进展 - 截至2025年10月3日的数据截止日期，共有89名健康成年参与者在ORX142的1期研究中接受了给药[117] 未来资金需求与风险 - 公司承认未来需要大量额外资金以支持持续运营，若无法筹集资金将被迫延迟、缩减或取消研发项目[158] 公司治理与合规 - 公司预计从2026年第一季度起将不再符合“较小报告公司”资格，需遵守更严格的披露要求[167]