公司概况 * Savara是一家专注于罕见肺部疾病的单一资产孤儿药公司 [1] * 核心资产为吸入式生物制剂Molbrivi（通用名：Molgramostim） [2] * 针对适应症为自身免疫性肺泡蛋白沉积症（autoimmune PAP） [2] * 已获得该适应症的阳性III期数据 [2] * 生物制品许可申请（BLA）计划在本月提交 [2] * 计划在2026年第一季度末前向欧洲和英国提交上市许可申请（MAA） [2] 疾病与当前治疗现状 * 疾病特征：自身免疫性PAP是一种罕见肺部疾病，患者表现为呼吸急促、咳嗽和疲劳，CT扫描异常 [4] * 当前标准治疗：全肺灌洗术，一种在全身麻醉下进行的肺部“强力冲洗”手术 [4][5] * 治疗局限性： * 手术仅在有限数量的机构开展，美国可能只有约50名医生操作 [7] * 患者通常需要长途跋涉数小时前往有条件的机构 [7] * 该手术是针对最严重患者的“抢救性”治疗手段 [8] * 诊断与治疗缺口： * 诊断时间过长 [9] * 对于轻中度患者，缺乏有效治疗手段 [8] * 类固醇无效，利妥昔单抗虽有时超说明书使用但未被证明有效 [9] * 目标科室：主要由呼吸科医生接诊 [10] 流行病学与患者池 * 流行病学范围：文献报道的患病率范围从低端的每百万人6例到高端的每百万人26例（2019年Kitamura数据） [12] * 美国患者估算： * 基于包含1000亿条记录的全面索赔数据库分析，估算出约6100名PAP诊断患者 [13] * 自身免疫性PAP占所有PAP的90%以上，因此估算美国约有5500名自身免疫性PAP患者 [13] * 按此估算，患病率约为每百万人16例，处于流行病学范围的中值 [15] * 未来预期：公司认为实际患病率可能高于每百万人26例，在间质性肺病诊所中存在大量未确诊患者 [17] * 患者登记：存在一个由辛辛那提儿童医院运营的小型登记系统，约有150名患者，主要为成人 [11] 产品与竞品区分 * 作用机制：Molbrivi（GM-CSF）与Neulasta（G-CSF）不同，前者更特异性地激活肺部巨噬细胞 [19] * 市场认知：随着《新英格兰医学杂志》发表IMPALA-2试验数据，呼吸科医生对该疾病和药物的认知度正在提高 [22] 给药与设备 * 给药方式：通过定制雾化器每日吸入一次，雾化时间3-5分钟，从准备到清理总耗时约20分钟 [23] * 剂型：由于蛋白质稳定性等原因，目前不适合开发干粉吸入剂 [24] * 药代动力学： * 药物为局部给药，全身暴露有限 [25] * I期临床试验中测得的半衰期约为15天（需核实） [24] * 药物需每日服用以维持有效水平 [25] 定价与市场准入 * 定价研究：初步定价研究显示，在向支付方阐明疾病负担和临床获益后，每年每患者30万至50万美元的价格可获得全面覆盖 [33] * 当前定价范围：范围已收窄至每年每患者40万至50万美元 [33] * 定价潜力：公司认为该产品具有一定的定价能力 [33] 临床数据要点 * 主要终点：一氧化碳弥散量（DLCO），是气体交换的替代标志物 [34] * 试验结果： * 24周时，治疗组DLCO较基线改善约10%-12%，安慰剂组改善约4% [38] * 治疗组与安慰剂组在24周时的绝对差异为9.8个百分点 [39] * 临床意义： * 对于肺纤维化和慢阻肺，DLCO的最小临床重要差异分别为10%和11% [40] * 公司观察到的改善幅度与上述疾病的临床意义阈值相近 [39][40] * 关键次要终点：圣乔治呼吸问卷（SGRQ）显示明确获益，其改善幅度超过慢阻肺中4个单位的最小临床重要差异 [42] * 患者留存率：IMPALA-2试验（48周双盲对照）入组164名患者，其中159名完成试验，完成率极高 [43] * 开放标签延伸：完成48周试验的159名患者全部进入了开放标签延伸阶段 [43] * 安全性： * 未发现安全性信号 [44] * 试验期间（首例患者于2021年6月入组）观察到COVID-19感染的不平衡，但原因不明，可能与雾化器使用有关 [45][46] * 其他疗效指标：安全性表中记录的“肺泡蛋白沉积症”恶化事件，安慰剂组发生率（15%）是活性药物组（4%）的3倍多，这反映了疾病进展，可作为疗效佐证 [47][48] 生产与监管 * 化学、制造与控制（CMC）：公司已与富士胶片就原料药生产达成重要转向并保持一致，计划本月与富士胶片合作重新提交相关文件 [50] * 质量控制：公司拥有自己的CMC团队与富士胶片合作，并持续投入以确保质量 [51] * 设备：公司在人因工程方面进行了充分投入，给药装置未发生变更 [51]