涉及的行业与公司 * 公司：ProMIS Neurosciences (纳斯达克代码：PMN) [1] * 行业：阿尔茨海默病治疗领域，专注于神经科学 [2] 核心观点与论据 1 公司核心资产与战略定位 * 公司核心资产为PMN310，一种靶向淀粉样蛋白β (Aβ) 的单克隆抗体，目前正处于针对阿尔茨海默病患者的1b期临床试验中 [2][6] * 公司认为当前已上市的两款阿尔茨海默病药物风险效益不佳，医生处方面临挑战，这为新型疗法留下了广阔的市场空间 [3] * 公司战略定位是开发选择性靶向有毒低分子量寡聚体 (oligomers) 而非斑块 (plaque) 的新型药物，以解决现有疗法的安全性和疗效局限 [3][8][10][11] 2 临床试验进展与关键里程碑 * 1b期研究 (Precise AD试验) 于今年初/去年底启动，目标是在今年年底前完成患者入组，目前进展顺利 [4] * 预计在明年第二季度进行中期分析，并在明年第四季度公布最终顶线结果 [4][5] * 试验设计规模较大，目标入组128名患者，预计最终完成者超过100名，脱落率显著低于其他阿尔茨海默病试验 [15] * 研究包含三个剂量组：5、10和20毫克/千克，数据安全监查委员会 (DSMB) 已批准从剂量一升至剂量二，以及从剂量二升至剂量三，目前最高剂量组 (20毫克/千克) 的患者入组正在进行中 [15] 3 药物作用机制与差异化优势 * 行业认知已从清除斑块转向靶向有毒的Aβ寡聚体，因为清除斑块带来的临床益处有限且存在ARIA副作用风险 [9][10] * PMN310旨在选择性靶向低分子量、高溶解性、高毒性的Aβ寡聚体，这些寡聚体攻击神经元突触，是驱动疾病进展的关键 [10][13][14] * 与竞品 (如lecanemab) 相比，PMN310的设计旨在避免与斑块结合，从而有望显著降低ARIA (淀粉样蛋白相关成像异常) 风险 [11][16] * 公司预计PMN310的ARIA发生率将与安慰剂水平 (约1%至5%) 相当 [17] 4 安全性数据与预期 * 迄今为止，包括最高剂量组在内的安全性数据表现优异，严重不良事件和ARIA发生率极低 [15][16][17] * 公司已提前安排核磁共振检查以监测ARIA，鉴于其他类似药物 (lecanemab, donanemab) 约90%的ARIA病例发生在给药的前六个月，这一设计尤为重要 [18] 5 中期分析与生物标志物 * 明年年中的中期分析将聚焦于生物标志物和安全性，而非临床疗效终点 [20] * 分析的生物标志物面板包括：pTau217 (衡量疾病进展)、pTau243 (衡量下游tau蛋白磷酸化)、神经颗粒蛋白 (神经炎症标志物)，以及突触标志物GFAP和SNAP-25 [20][21] * 公司近期与Pentara合作发表论文，证实pTau217与临床结局 (CDR Sum of Boxes) 具有显著的统计学相关性，增强了其作为预测性生物标志物的价值 [22] * 公司认为，尽管FDA不太可能仅基于pTau等生物标志物批准药物，但这些标志物有助于在小型研究中预测临床结果，并支持药物靶点 engagement 的证据 [24][25][26] 6 临床疗效预期与后续开发路径 * 明年年底的12个月数据将首次提供临床疗效信号 [27][29] * 对于约100名患者的1b期研究，主要期待是看到临床疗效的强劲趋势，而非达到统计学显著性 [30][34] * 成功的理想结果包括：生物标志物显示统计学显著性的靶点 engagement、显著降低的ARIA安全性风险，以及积极的临床疗效趋势 [30] * 若达到上述结果，公司目标是与FDA讨论后，直接进入关键性3期试验，从而省去耗资数亿美元、为期两到三年的中期试验，加速上市进程 [30][31] 7 其他重要考量 * APOE4携带者：试验未对该人群进行分层，预计约50%的受试者为携带者，公司将进行事后分析，但机制上认为PMN310对该人群的益处与其他人群相似 [36][37][38] * 皮下注射 (Subq) 制剂开发：决定可能在中期分析后做出，若数据显示在5或10毫克剂量下能达到最大疗效，则有利于开发皮下注射剂型，避免高剂量给药的挑战 [39][40][41] * 药物特性：抗体半衰期约为27天，支持每月给药一次，且药物能有效进入中枢神经系统，以100倍摩尔过量结合所有寡聚体靶点，无需脑部 shuttle 机制 [40] 其他可能被忽略的内容 * 公司CEO提到，阿尔茨海默病是“我们所有人可能在某一天都需要（这种产品）的疾病”，暗示了该疾病巨大的潜在市场规模和未满足的医疗需求 [44] * 公司已为成功做好准备，包括关键试验设计和皮下制剂开发在内的幕后工作已在进行中 [42]