电话会议纪要分析：Praxis Precision Medicines (PRAX) Essential Three 项目 涉及的行业与公司 * 公司为 Praxis Precision Medicines (纳斯达克代码: PRAX) [1] * 讨论聚焦于其 Essential Three 临床项目 该药物用于治疗震颤 [1][8][9] 核心观点与论据 临床试验设计与统计分析 * 公司为 Essential Three 项目选择了混合效应重复测量模型 (MMRM) 分析纵向数据 因为该模型能处理同一患者随时间推移的重复测量数据（相关数据）并允许灵活的建模 [4] * 专家认为 MMRM 模型是处理缺失数据的首选方法 特别是在存在患者脱落导致数据缺失的研究中 相比广义估计方程方法能产生更可靠的结果 [5] * 专家表示 如果独立地为该研究制定统计分析计划 他几乎肯定会选择相同的 MMRM 路径 认为这是最合适的分析方法 [5] 主要终点结果与统计学显著性 * 主要终点结果具有高度统计学显著性 p值非常小 约为 10 的负 6 次方（0.000001）[19] * 研究在所有评估时间点（第14天、第28天、第49天、第56天、第63天、第77天、第84天）均显示统计学显著性 未出现显著性波动的异常情况 [20] * 即使将主要终点声明为共同主要终点并进行相对严格的 Bonferroni 调整（将显著性水平从 0.05 调整至 0.025）结果仍然具有统计学显著性 [22] 关于主要终点变更的讨论 * 公司在研究过程中将主要评估时间点从第84天更改为第56天 但该决定是在数据库锁定前、未揭盲的情况下做出的 [17][21] * 专家认为 仅改变主要评估时间点而非改变评估指标本身是一个相对微小的变更 在临床试验中并非没有先例 [18][22] * 变更的考虑因素包括研究设计（研究一和研究二在前八周完全相同）以及基于对药物快速起效的了解而进行的科学评估 [13][14][93] 缺失数据处理与敏感性分析 * MMRM 模型在"随机缺失" 假设下能给出有效结果 MAR 意味着缺失可以根据已观测数据（如基线特征、既往ADL测量值）进行预测 [25][28] * 因不良事件导致的停药 特别是治疗组与安慰剂组停药率不平衡时 更可能引发"非随机缺失" 的担忧 需要进行敏感性分析来压力测试 [34][42][44] * 公司进行了预设的敏感性分析 包括"临界点分析" 和"跳转到参照分析" [36][38][65] 敏感性分析结果 * 临界点分析：对活性对照组施加惩罚 直至结果失去显著性 分析预设的最大惩罚点为 2.5 分（约半个标准差）此时 p值为 0.0026 结果仍显著 [37][45][51][54] * 专家指出 半个标准差是中等效应量 2.5 分的惩罚已接近临床重要差异 虽然从方法论上倾向于持续测试直至结果翻转 但对预设的惩罚水平并不过度担忧 [48][56] * 跳转到参照分析（假设脱落患者立即变得与安慰剂组患者一样）也显示出高度显著的结果 这是一种非常保守的方法 [38][65][66] * 其他测试方法 如将缺失值替换为零变化（基线观测值结转）也显示阳性结果 [61] 次要终点与综合数据 * 所有次要终点（临床总体印象变化、患者总体印象变化等）均呈阳性 且在所有时间点均显著 p值数量级达到 10 的负 7 次方 [68] * 次要终点与主要终点结果一致 方向正确且显著 为主要分析提供了有力支持 [69] * 对 Essential One 和 Essential Three 研究数据的整合分析显示效果非常一致 安慰剂反应和药物反应在不同研究中高度相似 整合后 p值极小 [79][80][83] 其他重要内容 对无效性分析的讨论 * 研究在 3 月份进行了一次无效性分析 但最终研究结果却是压倒性的阳性 这引发了疑问 [88] * 专家解释 无效性分析基于中期数据对未来结果进行概率预测 如果后续收集的数据比用于预测的数据更乐观 则预测的无效概率可能不准确 最终结果才是关键 [89][90] * 公司强调无效性分析的决定是先验的、科学的 改变评估时间点是基于对药物快速起效的了解 而非无效性分析的结果 [92][93] 专家总体评估 * 专家总结认为分析策略稳健 他不会建议任何不同的方法 对分析策略没有问题 [98] * 潜在的轻微警示信号（主要终点变更、相对较高的缺失数据率、未进行到底的临界点分析、无效性分析的好奇点）都通过大量的敏感性分析得到了较好的解释和安抚 [98] * 通过多种机制（有些是预设的 有些不是）对缺失数据进行压力测试非常重要 尤其当缺失率较高时 他对压力测试后得到的 p值相对较小感到信服 [99] 患者人群与监管背景 * 研究人群定义为病情严重程度较高的患者 基线时对日常生活有显著影响 [9] * 日常生活活动量表的修改是应监管机构 FDA 的要求进行的 这使得达到统计学显著性的难度增加 [10] * 公司提到近期 donanemab 的案例 其中也存在终点变更 并且监管机构也要求进行临界点分析 这为当前情况提供了先例 [18][40]