公司：ProQR Therapeutics (PRQR) 核心观点与战略概述 * 公司处于重要里程碑时刻 欧洲临床试验申请获批 针对AX-0810的首个人体试验启动 初步数据预计在2025年底获得[4] * 公司核心为Axiomer RNA编辑平台 利用人体自身ADAR酶 通过寡核苷酸精确指导RNA编辑 将腺苷转化为肌苷 实现修复突变、恢复或微调蛋白质功能[4][5] * 公司战略基于两大支柱 内部研发管线与外部合作 包括与礼来公司价值39亿美元的合作 专注于Axiomer RNA编辑[5] * 公司财务稳健 现金储备约1.2亿欧元 资金可支撑运营至2027年中 为达成多个临床和平台里程碑提供保障[8][50] * 公司管理层在2024年得到加强 任命了首席财务官和首席医疗官 以执行下一阶段增长计划[8] 核心研发管线与进展 * AX-0810是领先项目 也是首个进入临床的用于调节野生型蛋白的RNA编辑寡核苷酸 靶向NTCP用于治疗胆汁淤积性疾病[6][11][13] * AX-2402是公司首个完全拥有的中枢神经系统项目 靶向Rett综合征的MECP2蛋白 CNS被视为主要机遇领域[6][7][9] * 管线还包括针对心血管疾病的AX-1412和针对MASH的AX-2911等早期项目 拓宽了平台在更大常见疾病中的应用范围[7][9] * 除内部项目外 与礼来和Rett综合征研究信托基金的战略合作验证了科学实力并加速了开发[8][49] AX-0810项目科学与临床设计 * AX-0810通过特异性A-to-I RNA编辑微调NTCP蛋白功能 限制胆汁酸从血液中重吸收回肝脏 直接减少驱动胆汁淤积性疾病的毒性胆汁酸积累[13] * 项目定位为疾病修饰疗法 有潜力缓解症状并阻止或延迟疾病进展 最终减少医疗资源使用和致命风险[14] * 靶点验证基于强大的生物学原理、人类遗传学证据和临床前数据 健康个体中的NTCP变异显示胆汁酸摄取减少但无不良反应[14] * 初始目标适应症为原发性硬化性胆管炎和胆道闭锁 两者均病情严重、危及生命 目前尚无获批的疾病修饰疗法[16][18][20] * PSC影响欧美超过8万名成人 儿童肝移植率为17%-30% 终身接近50% 成人每年有1%-2%患者需要移植 移植后20%-40%会复发[18][19] * 胆道闭锁为纯儿科疾病 发病率约1/10000-20000新生儿 即使接受Kasai手术 仍有70%-80%儿童在18岁前需要肝移植 占儿科肝移植病例的40%-50%[20][21][22] AX-0810一期临床试验设计 * 试验招募33名健康志愿者 24名接受活性治疗 9名接受安慰剂 分为三个剂量组[39] * 设计包括四次皮下注射 前两次间隔15天以评估单剂量效应 后续每周注射以快速达到肝脏有效浓度[39] * 试验结束后有12周安全随访期 剂量递增前由独立数据监测委员会进行安全审查[39] * 初始安全性和药代动力学数据预计2025年底公布 靶点 engagement数据预计2026年上半年公布[40][46] * 计划在健康志愿者部分完成后增加一个PSC患者队列 目标是在2026年底获得患者数据 以支持后续临床开发[46][51] 药效学生物标志物与验证 * 采用三种关键生物标志物评估靶点 engagement 总胆汁酸水平 结合型与非结合型胆汁酸比例 TUDCA挑战试验[33][34][35][41][42] * NTCP负责超过90%的胆汁酸从血液回收入肝 预期AX-0810调制会导致血浆总胆汁酸水平升高[43] * 临床前研究证实AX-0810治疗可导致血浆胆汁酸水平增加超过两倍 这在胆汁淤积患者中被认为是具有临床意义的变化[43][70] * TUDCA挑战通过口服外源性结合胆汁酸来模拟疾病状态 若NTCP介导的摄取被抑制 则TUDCA的血浆清除会延迟[35][44] * 试验设计标准化了采样时间点和饮食 以尽量减少胆汁酸昼夜波动和饮食带来的变异性[45] 问答环节关键补充信息 * 关于剂量选择 临床前数据显示从5%的编辑率开始即可观察到胆汁酸变化 一期试验将探索整个动态范围 在安全耐受性窗口内最大化编辑效果[54][55] * 安全性评估包括标准不良事件监测、心电图和实验室检查 特别关注肝酶和皮肤反应 基于NTCP缺陷个体的数据 不预期会出现瘙痒[56][57] * 与IBAT抑制剂相比 NTCP抑制策略被认为是一种新颖且差异化的方法 可能对胆汁酸合成有更直接的影响 并可能适用于胆汁排泄严重受损的疾病[52][62] * 关于监管路径 当前生物标志物用于一期试验靶点 engagement评估 后续将与卫生当局讨论将其作为潜在替代终点或加速批准依据的可行性[66][67] * 给药间隔 一期试验中的每周给药是为了快速获得药效学数据 目标产品特征仍是每几个月给药一次[69][70] * 关于寡核苷酸递送 早期临床前研究使用LNP 但后续开发转向GalNAc 因其更适合肝靶向的临床开发[73][74]