公司概况 * 公司为一家位于湾区的精准免疫学公司 专注于数据挖掘和基因组分析 成立约四年[3] * 公司当前拥有四个关键资产 核心资产为TYK2抑制剂[3] 核心资产与研发管线 * 核心资产ESK-021 (Envuducitinib或Envu) 为TYK2抑制剂 用于治疗银屑病(处于3期临床)和狼疮(处于2b期临床)[3] * 银屑病3期临床数据预计在明年第一季度初读出 狼疮2b期研究数据预计在明年夏季第三季度读出[3] * 第二个核心资产为一种脑渗透性TYK2抑制剂 在1期临床中显示血液与大脑比例为1:1 被认为是同类最佳资产[3] * 通过并购获得资产lenaludomab 目前处于临床前阶段 计划不久进入临床 预计明年获得1期数据[3][4] * 计划将另一个新靶点分子推入临床 并在明年获得1期数据 但出于竞争原因暂不披露靶点[61] TYK2靶点的生物学机制与优势 * 选择TYK2作为核心靶点因其基因组学特征丰富 特别是P1104A突变能下调TYK2激酶功能[7] * 该突变存在于约5%的高加索人中 携带此突变对自身免疫性疾病有保护作用 平均保护率约50%[7][8] * 杂合子携带者的保护效果约为20%至30% 纯合子携带者的保护效果高达80% 表明抑制TYK2激酶功能越强 保护效果越好[8] * 公司开发的分子可实现最大程度抑制靶点且无副作用 是唯一一个在2期临床中无需降低剂量的TYK2抑制剂[9][10] * 在临床中 最高剂量与次高剂量之间的疗效差异约为20%[10] 中枢神经系统(CNS)机会 * TYK2抑制剂在大脑中有两个机会 一是在EAE模型中显示出最强的抗炎效果 优于标准药物fingolimod[11] * TYK2同时影响小胶质细胞和星形胶质细胞 被认为是一种BTK+机会 既能从小胶质细胞方面影响残疾 又能从TYK2方面获得强效抗炎效果[11][12] * 发现了一个与帕金森病相关的CNS生物标志物 该标志物也与TYK2相关[4][5] 银屑病市场格局与口服药物前景 * 在银屑病市场中 生物制剂仅占诊断患者份额的不到10% 而口服药物的患者份额高于注射药物[14] * 患者总体上仍偏好口服药物 但此前缺乏高效口服药[14] * 公司目标是开发高效口服药 在2期长期扩展数据中看到80%至90%的PASI 75应答率 60%至70%的PASI 90应答率 以及约40%的PASI 100应答率 接近注射药物的水平[15] * 相信这将改变整个治疗范式 社区皮肤科医生现在可以提供口服药选项 许多患者会选择口服药 因为两者之间的差距已显著缩小[15] 银屑病3期临床项目(ONWARD)设计与预期 * 3期试验设计包括16周安慰剂对照部分和24个月活性对照部分[17] * 预计在明年第一季度初同时公布16周安慰剂对照和24周活性对照的顶线数据及安全性数据[17] * 患者将转入长期扩展研究 最终提交申请时将包括维持和持久性数据[17][18] * 在2期临床中 第12周时安慰剂调整后的PASI 75为64%[20] * 预期在16周时达到50%至60%的PASI 75即具竞争力 需要比Sotyktu的40%高出10个百分点以上[20] * 皮肤科医生描述的"80/60/40"范式 即PASI 75 around 80% PASI 90 around 60% PASI 100 around 40% 公司相信达到此范围将被视为高效口服药[21] 安全性与耐受性 * 在2期临床中 最突出的区别是没有出现与其他一些TYK2抑制剂相关的皮肤反应[25] * 未见到任何血液化学变化 目前已有超过2000名患者使用该药物 许多早期患者用药已超过一年半至两年 拥有相当大规模人群的长期安全性数据[25][26] 与竞争对手的差异化 * 认为靶点抑制水平至关重要 已有数据支持抑制效果越好 结局越好的理论[28] * 强生公司的数据尚未看到纯成人患者组 目前看到的数据集混合了青少年或仅为青少年[29] * 相信所有口服药物都是竞争者且都可行 问题在于它们如何相互比较 市场可能容纳不止一种药物[30] * 在银屑病中 瘙痒是患者最希望缓解的症状 TYK2可能比其他机制更能快速深入地缓解瘙痒[31] * IL-23在掌跖疾病中效果不如其他疗法 手足部位的缓解可能较差[31] * 处方简便性将在市场中扮演重要角色[32] 青少年与成人患者疗效差异 * 比较不同试验时需考虑三个方面的差异 疾病持续时间 疾病发病年龄和BMI[34] * 强生公司数据显示 青少年患者的表现远优于混合组 如果剔除青少年 纯成人组的数据可能略低于目前所见[35] * BMI为24与BMI为32的患者结局非常不同 这些因素需要在比较不同试验结果时考虑进去[36] 合作与商业化策略 * 公司自行在全球推出该药物的可能性极低 已在日本达成合作 以便仍能进行全球交易[37] * 目前的资产负债表状况允许公司可能不在银屑病数据出来后立即做决定 而是等到狼疮数据出来后再做战略决策[38] * 从Sotyktu的上市中可以学到很多 认为其问题在于定位过高导致承诺过度而交付不足 定价策略也存在问题[43] * 公司拥有两个TYK2抑制剂和多种配方 在定价方面比竞争对手有更多自由度 也没有现有上市药物需要考虑 这为定价和上市策略提供了更多灵活性[47] 狼疮与其他适应症机会 * 对狼疮适应症的信念非常高 原因包括 靶点正确 已有两个成功的狼疮试验聚焦于干扰素通路 竞争对手已显示出阳性数据 以及P1104A突变在狼疮中的保护作用与银屑病一样强 约50%[49][50] * 最小化试验中的安慰剂效应至关重要 策略包括招募合适的患者 密切管理合并用药 以及确保研究者和研究中心熟悉评估工具[51] * 在炎症性肠病(IBD)中 杂合子携带者的保护效果几乎为0 但纯合子携带者的保护效果高达80% 这表明在IBD中 靶点抑制水平可能比其他适应症更重要[52] 财务状况 * 第二季度末拥有4.86亿美元现金及现金等价物[53] * 2025年第三和第四季度的运营支出将显著低于第一和第二季度[53] * 目前的现金预计可支撑至2027年 足以度过银屑病3期数据读出和狼疮2b期数据读出等关键拐点[53][55] 每日一次(QD)配方 * 已拥有配方 目标最迟在上市后一年内推出每日一次配方[40] * 需要进行生物等效性研究或临床研究 但FDA关注CMAX和AUC 而公司更关注CMIN和高于IC90 因此需要优化所有三个参数[41] 脑渗透性TYK2抑制剂(A-005)开发计划 * 启动2期试验的时间从今年晚些推迟至明年上半年 纯粹是资源分配问题 而非优先级调整[57] * 计划进行一项多发性硬化症(MS)的三个月影像学研究 目标是将病灶减少控制在80%以上[58] * 如果进行长期扩展研究 还有机会获得复发率数据 最终可能获得残疾率数据[58] * 其他潜在适应症包括神经退行性疾病 如帕金森病和阿尔茨海默病[59] * 证明概念验证数据的时间预计在2027年上半年 此前完成过类似试验 认为在当今环境下一年内完成仍是可行的[60]