财务数据和关键指标变化 - 公司未提供具体财务数据或关键指标变化 本次电话会议主要聚焦于研发进展和候选产品Edit 401的临床前数据 各条业务线数据和关键指标变化 - 核心在研产品Edit 401在临床前研究中显示低密度脂蛋白(LDL)平均降低90% 显著优于现有标准治疗(他汀类和PCSK9抑制剂仅降低40%-60%) [4][18] - 使用非人灵长类动物模型时 所有剂量水平(1.5 mg/kg至4 mg/kg)均实现90% LDL降低 效果在给药48小时后显现并持续一个月 [13] - LDLR蛋白水平平均增加至少6倍 支持LDL的大幅降低 [12] - 其他业务线如造血干细胞(HSC)项目和肝外项目仍在临床前优化阶段 资源将优先分配给Edit 401 [19][20][25] 各个市场数据和关键指标变化 - 高脂血症在美国影响超过7000万患者 当前标准治疗无法使75%的心血管疾病患者达到LDL目标 [6][43] - 动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是全球主要死因 预计2035年美国相关医疗支出将超过3000亿美元 [5] - 每降低40 mg/dL LDL 五年内心血管事件风险降低20% 终身维持极低LDL水平可带来更大风险降低 [6][32][33] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于体内基因编辑 采用功能上调策略(而非行业常见的基因敲低策略) 以解决功能缺失或有害突变 [10] - Edit 401通过靶向LDLR基因3'非翻译区(UTR) 增加LDLR蛋白表达 该策略受冰岛家族自然变异(携带者LDL低至13 mg/dL且无不良反应)的验证和去风险化 [11][41][49] - 与Genevant的战略合作提供GalNAc靶向脂质纳米颗粒(LNP)递送系统 使用经过临床验证的组件 [13][98] - 预计2026年底获得人体概念验证(POC)数据 目标患者群体可能包括难治性人群如杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH) [19][24][130] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - Edit 401有潜力成为一次性治疗 提供终身LDL降低和心血管风险降低 并降低医疗系统总成本 [5][18][19] - 临床前数据支持快速进入人体研究 非人灵长类动物的LDL降低具有高度转化到人类的预测价值 [36][55] - 公司对HSC和肝外项目保持承诺 但资本配置将优先集中于Edit 401的临床推进 [20][25] 其他重要信息 - Edit 401使用专有CRISPR-Cas9酶和双导向RNA 通过单次给药实现短暂基因编辑 cargo表达 [13] - 在LDLR功能降低的杂合子小鼠模型和高脂肪饮食导致高基线LDL的小鼠中 Edit 401均实现90% LDL降低 [15][16] - 安全性方面 非人灵长类动物中观察到短暂肝酶升高 一周内恢复 未发现血小板减少症或其他血液学参数变化 [13][109][111] 问答环节所有提问和回答 问题: Edit 401计划首先在哪些患者群体中测试 - 可能针对难治性人群如杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH) 最终选择取决于与监管机构的讨论 [24] 问题: 造血干细胞(HSC)项目是否仍是第二优先 - 对HSC和肝外项目的临床前承诺仍然强劲 但资源将优先分配给Edit 401 同时继续优化其他候选产品 [25] 问题: 90% LDL降低是否比当前标准治疗带来更低心血管风险 - 临床干预试验显示LDL降低越多风险降低越大 且极低LDL水平无安全风险 终身降低LDL可带来更大心血管风险降低 [32][33] 问题: 临床前LDL降低数据如何转化到人类 - 非人灵长类动物的LDL降低具有高度转化到人类的预测价值 预计人体剂量低于1 mg/kg 所有测试剂量均实现90%降低 [36] 问题: 是否考虑调节LDLR基因5'区域 - 策略专注于3' UTR 因冰岛家族自然变异提供了去风险化的人类遗传学验证 [41] 问题: 如何应对竞争格局和口服药物的潜在冲击 - Edit 401在LDL降低效果上有显著优势 且现有治疗无法使75%患者达标 一次性输注可解决依从性问题 [43][44] 问题: 是否精确复制了冰岛人群的突变 - 采用专有删除策略 非完全复制2.5 kb删除 但去除调控元件 [47] 问题: 长期安全性如何 - 冰岛队列提供遗传学去风险化 PCSK9抑制也部分验证了LDLR上调的安全性 将进行长期耐久性研究 [49][50][91] 问题: 实现90%降低所需的最小有效编辑水平 - 已评估非人灵长类动物中的编辑百分比和LDLR上调水平 数据将在未来科学会议上分享 [57] 问题: 患者和医生对终身降低与可撤销治疗的权衡 - 75%患者难以达标且需终身服药 专家和支付方已识别出可能受益于高效一次性输注的人群 [63][64] 问题: 人体概念验证数据除LDL降低外还需关注什么 - 主要关注LDL降低、剂量水平和安全性 [65] 问题: 不同基线LDLR表达患者是否会有差异疗效 - 实验显示在低和高基线LDL水平下均有效 GalNAc-LNP递送不依赖LDLR 策略应对不同患者群体均有效 [70][71][72] 问题: LDLR表达水平与预处理的比较基准 - 非人灵长类动物中LDLR蛋白平均增加6倍 PCSK9抑制仅有限增加LDLR [85][86] 问题: 胆固醇代谢的复杂性和 compensatory mechanisms - 胆固醇代谢已深入研究 监管元件 well characterized 临床前耐受良好 PCSK9操作未显示不良事件 [88][89] 问题: 冰岛家族LDLR表达增加约2倍但公司实现6倍增加 - 冰岛携带者为杂合子 公司专有删除策略可实现更一致的效果 [95] 问题: LNP的安全性及是否曾用于患者 - LNP组件均经过临床验证 但具体配方未用于临床 非人灵长类动物中耐受良好至4 mg/kg [98] 问题: 脱靶编辑和安全性 - 通过全面评估确保高度特异性 非人灵长类动物中仅短暂肝酶升高 无其他安全性问题 [109][111] 问题: 耐久性和再给药可能性 - 小鼠中效果持续12周 将进行至少一年的耐久性研究 分析显示有必要时可再给药 [118][120] 问题: 后期开发和监管要求 - 不同患者群体可能有不同要求 但人体概念验证研究因效应值大所需样本量小 [129] 问题: 下一步更新内容 - 下一步更新可能包括与监管机构商定的人体概念验证患者群体 可能从难治性患者开始 [130] 问题: 是否考虑斑块形成等其他标志物 - 早期研究聚焦LDL降低和安全性 斑块减少等指标可能在后期开发中评估 [135][136]