业绩总结 - Daiichi Sankyo在2024财年实现了5528亿日元的收入，全球治疗了194,000名患者[134] - 在2025财年第二季度，全球净销售额达到1632亿日元，同比增长24%[138] - DATROWAY®在2025财年第二季度的全球净销售额达到104亿日元，环比增长95.9%[157] - 在美国，DATROWAY®的销售额为66亿日元，较前一季度增长112.9%[158] - H1 FY2024全球产品销售为2613亿日元，H1 FY2025预计为3184亿日元[186] 用户数据 - ENHERTU®在100%已上市国家/地区中获得了市场份额第一[134] - Daiichi Sankyo自2019年推出ENHERTU®以来，累计全球净销售额达到15734亿日元[138] - 预计到2030年，ENHERTU®在乳腺癌领域将有约125,000名符合条件的患者[141] - DATROWAY®的潜在新适应症预计到2030年可惠及约10万名额外符合条件的患者[153] - 预计到2027年，DATROWAY®在肺癌领域的适应症将覆盖约160,000名患者[173] 新产品和新技术研发 - Daiichi Sankyo在2025年获得了15个新药的监管批准，覆盖15个国家和地区[31] - ENHERTU®在85个监管申请中获得了9个突破性疗法认定（BTD）[31] - DATROWAY®在TROPION-Lung05中获得了加速批准，基于TROPION-Lung01的BTD支持[31] - R-DXd获得美国FDA的突破性疗法认定，适用于CDH6表达的铂耐药卵巢癌患者[80] - DS9051（靶向蛋白降解剂）计划于2025年11月开始首次人体试验[107] 市场扩张和并购 - 通过与AstraZeneca的战略合作，产品在85个国家和地区的市场渗透和扩展稳步推进[186] - 预计Daiichi Sankyo将在妇科癌症和泌尿系统癌症领域扩展其抗体药物偶联物（ADC）资产，以满足广泛的未满足需求[75][82] - 公司计划到2030年推出至少4种抗体药物偶联物（ADC），预计将使患者数量增加近六倍[175] 未来展望 - Daiichi Sankyo计划在2021至2025财年内实现9000亿日元的产品销售里程碑[131] - 公司预计FY2025全球目标为120,000名患者，FY2030目标为700,000名患者[177] - 预计DATROWAY®将在2026年扩展适应症，进一步推动销售增长[161] - 公司预计到FY2025，DATROWAY®的积极临床试验结果将实现[177] 负面信息 - TROP2 NMR的测量结果显示，≥75%的肿瘤细胞具有TROP2 NMR ≤0.56的比例与较低的NMR相关联[63] - TROP2 NMR的阳性预测与DATROWAY®的疗效相关，显示出在2L+设置中的潜在应用[66]

公司概况 * 本次电话会议为百时美施贵宝公司举办的血液学药物研发更新会[1] * 公司首席医疗官兼全球药物开发负责人Christian Masacesi主持了演示文稿讲解[2] * 细胞疗法组织总裁Lynelle Hoch、肿瘤商业化高级副总裁Monica Shaw、血液学和细胞疗法全球药物开发副总裁Rosanna Ricafort参与了问答环节[2] 核心战略与研发重点 * 公司全球药物开发组织以科学、执行和价值为三大关键优先事项[5] * 研发策略强调利用深厚的科学专业知识，开发具有临床意义并能设定新护理标准的资产[5] * 公司正利用人工智能和机器学习为研发引擎提供动力，以更快地为患者带来治疗[6] * 公司在血液学领域拥有数十年的丰富经验和强大的产品组合[7] * 公司是首个也是唯一一个在两个不同疾病领域拥有两种获批CAR-T细胞疗法的公司，即Abecma和Breyanzi[8] * 公司未来的血液学发展由两个互补的平台驱动：靶向蛋白降解和细胞疗法[9] 靶向蛋白降解平台（CELMoDs等） * 公司正在利用三种不同的靶向蛋白降解剂模式：CELMoDs、配体导向降解剂和降解剂抗体偶联物[9] * 这些资产的一个最令人兴奋的特性是它们与其他方法（如靶向疗法、免疫调节剂、CAR-T细胞疗法）具有高度可组合性[9] * 在研的靶向蛋白降解药物共有11种，涵盖血液学和肿瘤学领域[49] * **Iberdomide 和 Mezigdomide**：是两种处于关键阶段的CELMoDs，旨在成为首个在多发性骨髓瘤中获批的新型CELMoD蛋白降解剂[12] * **Iberdomide**：计划在新诊断移植后维持治疗中取代Revlimid，头对头三期研究正在进行中，数据预计在2029年[14] * **Iberdomide 联合 Daratumumab 和 Dexamethasone (Iberdaradex)**：在9月的IMS大会上公布的数据显示，在新诊断且未接受干细胞移植的患者中，总体缓解率为95%，22个月时68%的患者达到完全缓解[15] * **Iberdaradex** 在超过三分之二的患者中诱导了微小残留病灶阴性[16] * **EXCALIBER-RRMM研究**：评估Iberdomide联合标准疗法在二至三线多发性骨髓瘤患者中，显著改善了MRD阴性率，无进展生存期数据预计明年公布[17] * **Mezigdomide**：可诱导最大程度的蛋白降解，计划与蛋白酶体抑制剂联合用于抗CD38暴露或难治的患者[15] * **Mezigdomide 联合蛋白酶体抑制剂和Dexamethasone**：在经治患者中，接受过1-2线先前治疗的患者总体缓解率超过80%，完全缓解率超过25%[17] * **SUCCESSOR-1 和 SUCCESSOR-2研究**：是Mezigdomide的关键试验，预计明年将看到两项研究的无进展生存期顶线数据[18] * **CELMoDs 的联合潜力**：公司有广泛的研究计划将CELMoDs与靶向BCMA的双特异性抗体结合，并探索其作为CAR-T前预处理剂或CAR-T输注后维持疗法的最佳序贯使用[19] * **MagnetisMM 和 MELT 研究**：在ASH大会上公布了Iberdomide/Mezigdomide与T细胞衔接器elranatamab联合的初步数据，临床前科学原理显示有协同活性[19] * **Golcadomide**：是用于淋巴瘤的CELMoD，在LBCL和FL中有两项正在进行的三期试验[26] * **Golcadomide 联合 R-CHOP**：在侵袭性B细胞淋巴瘤患者中的长期两年结果显示，治疗结束时的所有缓解均为完全缓解，MRD阴性率大于等于90%[27] * 该联合方案的24个月无进展生存率为79%[29] * **GOLSEEK-1研究**：正在一线LBCL中头对头评估golcadomide联合R-CHOP对比R-CHOP，三期数据预计在2028年[29] * **GOLSEEK-4研究**：评估golcadomide联合利妥昔单抗对比ARKIM或R平方在二线及以上滤泡性淋巴瘤中的疗效，数据同样预计在2028年[29] * **BCL6 配体导向降解剂**：是公司通过蛋白降解平台开发的新资产，用于弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[30] * **BCL6 降解剂**：在经治患者中，DLBCL和FL的总体缓解率均为65%[31] * 安全性方面主要为低级别不良事件，未观察到4级血细胞减少[31] 细胞疗法平台 * **Breyanzi**：已获批用于五种癌症类型，超过任何其他CD19导向的CAR-T[8] * **Breyanzi** 在上个季度成为全球销售额第一的CD19 CAR-T疗法[60] * 其制造成功率在90%以上[61] * 在ASH大会上公布的2400名患者真实世界数据显示，其疗效与其他CAR-T相似，但在安全性上具有显著差异[61] * 在LBCL这一最大适应症中，Breyanzi在美国、日本、德国和法国等主要市场已成为首选资产[62] * 预计国际市场（美国以外）的增长速度可能快于美国市场[62] * 公司计划明年将Breyanzi拓展至12个新市场[63] * **ArloCell**：是首个在关键试验中评估的靶向GPRC5D的CAR-T疗法[8] * **ArloCell** 在经治患者中（中位先前治疗线数为5）显示出持续深度和持久的缓解，总体缓解率超过90%，超过40%的患者达到MRD阴性完全缓解[23] * 安全性方面，细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征和靶向脱肿瘤不良事件的发生率低且均为低级别，无3级或4级事件[23] * **Quintessential 研究**：是ArloCell在经治患者中的关键单臂试验，数据预计明年公布[36] * **Quintessential 2 研究**：是ArloCell在BCMA初治患者中的关键随机对照试验，数据预计在2028年[36] * **BCMA/GPRC5D 双靶向CAR-T**：是潜在的首创细胞疗法，旨在通过单次输注同时靶向两个靶点，以防止因单个靶点丢失导致的复发[24] * 该资产的一期研究正在新诊断和晚期患者中进行，预计明年首次公布临床数据[25] 多发性骨髓瘤治疗格局与展望 * 公司致力于为多发性骨髓瘤患者提供一条通往潜在治愈的持久路径[22] * 公司认识到，随着更多患者在治疗早期接受BCMA靶向治疗，BCMA治疗后环境是一个需求未满足程度更高的增长领域[23] * 公司认为其广泛而多样化的产品组合能够满足从新诊断到晚期难治性疾病的全病程护理需求[25] * 公司希望将治愈性疗法带入一线治疗，但不可避免地会有部分患者需要后续治疗，公司的产品组合将有助于构建治疗方案[50] * 临床医生反馈表明，Iberdomide和Mezigdomide因其胃肠道副作用和疲劳感显著低于先前的IMiD疗法，将成为三联、四联疗法或与T细胞衔接器联合的首选伙伴[51] * 关于**Blenrep（belantamab mafodotin）**的获批，公司认为其为晚期患者提供了另一个选择，但眼部毒性会带来后勤和实际负担[52] * 国际骨髓瘤工作组建议在T细胞衔接器和CAR-T之后使用抗体药物偶联物[53] * 公司相信其CELMoD口服药物在广泛治疗场景和患者群体中具有易用性和可管理的副作用特征，定位良好[53] 商业化与市场考量 * 关于Iberdomide和Mezigdomide的商业潜力，公司认为它们是下一代“超级IMiDs”，具有更强的疗效和改善的副作用特征，将取代现有IMiDs成为各种新疗法的首选骨干疗法[57] * 在定价和可及性方面，公司相信这些产品能为患者和医生带来显著价值[59] * 关于Breyanzi的市场准入和定价，公司表示在美国市场准入方面未遇到挑战，社区医生能够获得CAR-T治疗的报销[69] * 公司正在与社区中心合作，推动CAR-T在门诊和社区环境中的应用[68] 监管动态 * 针对FDA可能更倾向于要求CAR-T新药进行随机对照试验的评论，公司表示已预见到此问题[34] * 公司指出，与FDA的谈判是关键，并以Breyanzi在边缘区淋巴瘤中基于单臂试验获批为例[36] * 对于ArloCell，公司计划推进其在晚期治疗线中的批准，因为已有一项随机对照试验（Quintessential 2）在进行中[36] * 公司相信，如果产品具有变革性潜力，FDA总是愿意尽快将其带给患者[37] * 关于Iberdomide基于EXCALIBER研究的MRD结果寻求加速批准的可能性，公司表示打算与卫生当局讨论推进该资产的潜力，并将根据申报受理情况提供指引[42] 财务与增长前景 * 公司近期和长期的增长将由新资产上市、适应症扩展以及对创新研究平台的投资所推动[33] * 公司对下一波资产的高商业潜力感到振奋，这些资产将巩固其在血液学领域的领导地位并推动公司未来发展[33]

电话会议纪要关键要点总结 涉及的行业与公司 * 行业：生物技术/生物制药，专注于靶向蛋白降解疗法，适应症包括肿瘤学（如CLL， NHL， Waldenstrom's macroglobulinemia）和炎症/免疫学（I&I）[1][2][3] * 公司：Nurix Therapeutics (NRIX)， 一家专注于开发靶向蛋白降解疗法的生物技术公司 [1] * 核心产品：Bexabrutadeg (BexDeg， 又名NX-5948)， 一款“同类最佳”的BTK降解剂 [2][3] * 合作伙伴：与Sanofi合作开发STAT6降解剂NX-3911， 与Gilead合作开发IRAK4降解剂 [2][3][103] 核心观点与论据 Bexabrutadeg (BexDeg) 的差异化优势与作用机制 * **高度选择性**：全球蛋白质组学分析显示，BexDeg仅降解BTK蛋白，未发现其他脱靶降解，这为其优异的安全性和疗效奠定了分子基础 [3][4] * **克服耐药突变**：在临床遇到的多种BTK抑制剂耐药突变中，BexDeg均能保持纳摩尔级别的细胞杀伤效力（图中显示为亮绿色），而其他抑制剂（包括Pirtobrutinib）对某些突变效力丧失高达1000-5000倍（图中显示为蓝色或红色）[4][5] * **同时消除激酶和支架功能**：降解BTK蛋白可同时阻断其激酶活性和作为信号蛋白的支架功能，这是抑制剂无法实现的优势，临床中已观察到对激酶失活突变患者有效 [6][7] * **催化作用机制**：一个BexDeg药物分子每小时可降解10，000个BTK蛋白，这种高效的催化作用是其与抑制剂（一对一结合）的根本药理学区别，有助于在保持安全性的同时实现高效力 [8] * **中枢神经系统（CNS）活性**：药物在脑脊液中的浓度与血浆中游离药物浓度相当（1：1），在原发性CNS淋巴瘤（PCNSL）和伴有CNS受累的CLL患者中观察到完全缓解和显著应答，可防止大脑成为肿瘤细胞的“避难所” [8][9][20][21] 临床数据总结（CLL和Waldenstrom's） * **CLL患者总体响应率高**：在1A期研究中，所有剂量组（50-600毫克）的总体响应率（ORR）为83%，中位无进展生存期（PFS）为22.1个月，中位缓解持续时间（DOR）为20个月 [10][32][33][34][35][36] * **患者群体高危、经多线治疗**：CLL研究共126名患者，中位既往治疗线数为3（1A期为4线），80%的患者既往接受过BTK和BCL-2抑制剂双重暴露，27%接受过非共价BTK抑制剂（如Pirtobrutinib）[17][23][24][56] * **600毫克剂量被确定为推荐2期剂量（RP2D）**：基于1b期随机部分（200毫克 vs 600毫克）的数据，600毫克剂量显示出更高的ORR和PFS趋势，且未增加毒性，该剂量已获FDA（根据Project Optimus）、EMA和MHRA批准 [35][36][38][52] * **安全性良好**：治疗相关不良事件（TRAEs）大多为1-2级，最常见的3级TRAE为中性粒细胞减少症，但未导致发热性并发症或真菌感染，无剂量限制性毒性（DLT）或治疗相关死亡，因毒性停药的患者比例很低 [17][25][26][27][28][29] * **对难治亚组有效**：在高危突变（如TP53， BTK突变）、CNS受累、双重暴露甚至三重暴露的患者亚组中均观察到响应，疾病控制率（DCR）达96%[31][32][33][37] * **Waldenstrom's 数据积极**：在31名Waldenstrom's巨球蛋白血症患者中，ORR为75%（主要疗效分析）至83%（探索性分析），主要缓解率（MRR）为60%-70%，包括CNS受累（Bing-Neel综合征）患者也观察到响应，安全性特征与CLL相似 [42][47][48][49][50] 临床开发计划与未来展望 * **启动关键试验**：已启动首个关键性2期试验（单臂），计划在2026年上半年启动随机对照3期试验（Daybreak 306）[10][11][53][54][58][59] * **试验设计**： * **2期单臂试验（Daybreak 201）**：针对三重暴露（共价BTKi， 非共价BTKi， BCL-2抑制剂）的CLL患者，使用600毫克剂量，主要终点为ORR [57][58] * **3期随机对照试验**：针对既往接受过BTKi治疗的患者（可能包括二线），约400名患者随机分配至BexDeg组或对照组（研究者选择的Pirtobrutinib或化学免疫疗法），主要终点为PFS，对照组患者进展后可交叉 [59][95][96] * **探索联合疗法**：计划在2026年启动1b/2期联合研究，探索BexDeg与Venetoclax（双重疗法）以及联合Rituxan或Obinutuzumab（三重疗法）的疗效，为未来前线治疗研究奠定基础 [60][61] * **拓展适应症**：计划在2026年中公布其他非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型（如DLBCL， 套细胞淋巴瘤， 滤泡性淋巴瘤）的数据，并探索在炎症/免疫性疾病（如多发性硬化症MS）中的应用 [11][12][63][103][104] 其他重要内容 财务状况与公司里程碑 * **现金状况**：近期完成2.5亿美元的后续发行，总现金储备超过6.5亿美元，现金跑道可支撑至2028年，为产品开发和管线推进提供充足资金 [104] * **2025年成就**：确定了600毫克RP2D，启动了Daybreak研究，在ASH上进行了数据展示，合作伙伴项目取得进展（Gilead的IRAK4降解剂， Sanofi的STAT6降解剂）[102][103] * **2026年展望**：预计将有来自1b期其他队列和NHL队列的新数据，BexDeg在I&I适应症的SAD-MAD研究结果，合作伙伴项目的阶段性成果（如Gilead的1期结果， Sanofi的IND申报）以及BexDeg在I&I的IND申报 [104][105] 专家观点与市场考量 * **真实世界患者代表性**：试验允许CNS受累患者入组，这更能代表临床实践中难治性B细胞淋巴瘤患者的真实情况，约5%的患者存在CNS受累 [20][21][22][23] * **与竞争产品的比较**：与目前最新的非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib（Bruin 321研究）相比，BexDeg在ORR（83% vs 65%）、中位DOR（20个月 vs 13.8个月）和中位PFS（22.1个月 vs 14个月）上均显示出优势，且患者群体治疗线数更多、更耐药 [56][65] * **临床响应迅速**：据研究者观察，患者通常在治疗开始后一周内即可观察到临床症状改善和淋巴结缩小，随后随着持续治疗，缓解程度逐渐加深 [73][74] * **治疗序列的思考**：随着更有效、耐受性更好的药物（如降解剂）出现，BTK抑制剂类药物的使用顺序和定位可能发生演变，可能影响现有治疗格局 [88][89] * **控制臂设计的灵活性**：公司承认3期试验的对照组设计（Pirtobrutinib或化学免疫疗法）可能会根据ASH会议后标准治疗的变化而调整，以确保与未来美国标准治疗的代表性一致 [96][97]

公司研发进展 - 百时美施贵宝在2025年美国血液学会年会上公布了淋巴瘤研究的新数据 [1] - 新数据涉及靶向蛋白降解和细胞疗法领域 [1] 行业技术方向 - 靶向蛋白降解是血液肿瘤领域的重要新兴治疗技术方向 [1] - 细胞疗法是血液肿瘤领域的重要新兴治疗技术方向 [1]

涉及的公司与行业 * **公司**：Kymera Therapeutics (NasdaqGM:KYMR) [1] * **行业**：生物制药，专注于免疫学和炎症性疾病治疗，特别是针对2型炎症性疾病（如特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病等）的靶向蛋白降解技术领域 [4][6][7] 核心观点与论据 1. 公司战略与市场机会 * **战略定位**：公司致力于成为靶向蛋白降解领域的领导者，专注于开发具有生物制剂样活性的口服小分子降解剂，以解决免疫炎症性疾病领域未满足的医疗需求 [5][6] * **市场机会巨大**：全球先进疗法年销售额超过1000亿美元，但仅约3%的免疫疾病患者（约1.6亿患者中的3%）接受了以生物制剂为主的先进全身治疗，存在巨大的市场扩张潜力 [7] * **口服药物的优势**：超过90%使用注射生物制剂的患者愿意转向安全且同等有效的口服治疗，为口服降解剂提供了显著的转换机会 [8] * **降解剂 vs. 抑制剂**：与抑制剂相比，降解剂通过催化机制能持续消除致病蛋白，实现深度、持久的靶点敲低，每日一次口服低剂量即可实现，有望提供生物制剂样的疗效 [9][10] 2. KT-621 (STAT6降解剂) 的临床数据亮点 * **靶点降解效果**：在特应性皮炎患者中，KT-621在血液和皮肤中实现了深度STAT6蛋白降解，血液中降解率达98%，皮肤中达94% [22][23] * **生物标志物影响**： * **TARC**：在100毫克和200毫克剂量组，治疗4周后中位TARC分别降低48%和55%；在基线TARC ≥ 1600 pg/mL的患者亚组中，中位降低达74%，与Dupilumab效果相当 [27][28] * **Eotaxin-3**：治疗4周后，100毫克和200毫克剂量组中位降低分别为62%和73%，效果超过Dupilumab在哮喘和CRSwNP患者中52周的数据 [29] * **IL-31**：在两个剂量组中位降低54%-56%，这是首次有靶向IL-4/13通路的药物在血液中降低IL-31 [30] * **FeNO**：在AD患者（包括无合并哮喘者）中观察到FeNO降低，100毫克和200毫克剂量组中位降低分别为25%和33%；在合并哮喘的AD患者中，FeNO中位降低达56%，超过Dupilumab在哮喘患者4周时31%的降低 [31][41] * **临床疗效**： * **EASI评分**：100毫克和200毫克剂量组在第29天平均降低分别为62%和63%，总体平均降低63% [33] * **应答率**：总体EASI50应答率为76%，EASI75为29%，vIGA-AD 0/1为19% [35] * **瘙痒**：峰值瘙痒NRS总体平均降低40%，SCORAD瘙痒评分总体平均降低44% [36] * **生活质量**：SCORAD失眠评分总体平均降低76%，POEM评分平均降低9分（超过4分的临床最小重要差异），DLQI评分平均降低8分（超过4分的临床最小重要差异） [38][39] * **安全性**：耐受性良好，安全性特征与1A期健康志愿者试验结果一致，未报告严重不良事件、严重不良事件、剂量依赖性不良事件、导致停药的相关不良事件，也未观察到结膜炎、疱疹感染或关节痛等不良事件 [43][44] 3. 临床开发进展与计划 * **当前进展**：已完成特应性皮炎患者的1b期研究，并已于2025年10月启动了中度至重度AD的2b期试验，首例患者已给药 [13] * **未来计划**：准备下一季度启动2b期哮喘研究，计划通过“广度与深度”的剂量范围研究，快速推进至针对皮肤科、呼吸道和胃肠道等多个2型驱动适应症的3期注册试验 [14] * **开发策略**：公司计划内部推进KT-621项目，目前资金可支持公司运营至2028年下半年，足以覆盖2b期研究的首次数据读出，优先考虑患者数量最多的几个2型炎症适应症 [81][82] 4. 与Dupilumab的对比与定位 * **非头对头比较**：强调所提供数据仅供参考，由于研究设计、终点和患者群体的差异，KT621数据可能与Dupilumab临床数据不具有直接可比性 [2][3] * **疗效可比性**：在多项生物标志物和临床终点上，KT621的数据与已发表的Dupilumab在4周时的数据一致或在数值上更优 [15][34][43] * **潜在差异化**：数据显示了对IL-31和FeNO的显著影响，这在Dupilumab数据中未见或较弱，但公司谨慎表示需要更大规模研究来确认任何潜在优势 [30][31][92][93] 其他重要内容 1. 患者人群与试验设计细节 * **患者特征**：1b期研究（Broden）共22名患者，100毫克组10人，200毫克组12人，患者群体中54.5%为黑人或非裔美国人，22.7%为西班牙裔或拉丁裔 [20] * **疾病严重程度**：总体54.5%为中度AD，45.5%为重度AD，平均基线EASI评分为24.9，平均峰值瘙痒NRS评分为7.5 [21] * **合并症**：约46%的患者有合并哮喘或过敏性鼻炎，约23%有既往生物制剂治疗史 [21] 2. 对合并症的影响 * **哮喘**：在4名合并哮喘的AD患者中，KT621使FeNO中位降低56%，并伴随哮喘控制问卷5平均降低1.2分，ACQ5应答率达100% [41] * **过敏性鼻炎**：在可评估的患者中，总鼻部症状评分平均降低0.9分，鼻结膜炎生活质量问卷平均降低0.8分 [42] 3. 问答环节关键补充 * **剂量选择**：100毫克和200毫克剂量在降解和下游效应上表现相似，旨在为2b期剂量选择提供信息，2b期具体剂量未披露 [52][66] * **疗效持续性**：观察到疗效曲线在29天内持续改善未达平台期，预计延长给药时间（如16周）疗效会进一步提升 [33][68][69] * **安全性特征**：未观察到剂量依赖性不良事件，在健康志愿者中剂量曾推至800毫克，未出现剂量限制性毒性 [91] * **开发范围**：除AD和哮喘外，KT621有潜力用于所有Dupilumab已显示活性的2型过敏性疾病，如COPD、CRSwNP、CSU、结节性痒疹等 [62][63] * **监管路径**：预计3期注册试验将是对照安慰剂，而非头对头对照Dupilumab [80]

财务数据和关键指标变化 - 公司拥有9.8亿美元现金，现金储备充足，预计资金可支撑运营至2028年下半年 [28] - 现有资金足以支付两个2b期临床试验、启动首个STAT6的3期研究，并支持IRF5及其他管线项目 [28] 各条业务线数据和关键指标变化 - **STAT6项目 (KT-621)**：专注于免疫学领域，旨在开发具有生物制剂样疗效和口服便利性的药物 [2][3] - **研发进展**：已完成1a期健康志愿者研究，显示出良好的安全性、靶点敲除和生物标志物效应 [6] - **即将数据**：1b期特应性皮炎研究数据将于本月（2025年12月）读出，涉及80名患者 [6] - **后续计划**：已启动2b期AD研究并完成首例患者给药，计划在2026年第一季度启动2b期哮喘研究 [10] - **目标**：1b期研究旨在验证从健康志愿者到患者的安全性、药代动力学和药效学转化，确认2b期剂量，并展示在多种生物标志物和临床终点上达到与度普利尤单抗类似的效果 [6][7][8][9] - **IRF5项目**：为另一项公司全资拥有的免疫学项目，靶点位于多种先天免疫受体信号通路交汇点 [57] - **研发进展**：已完成新药临床试验申请所需的研究，计划于2026年初进入1期临床，预计明年将有健康志愿者数据读出 [4][59] - **临床前数据**：在狼疮等多种自身免疫疾病模型中显示出优于现有或临床阶段药物的活性 [59] - **合作项目**： - **IRAK4项目**：与赛诺菲合作，专注于下一代IRAK4降解剂，计划于2026年进入临床 [4] - **CDK2分子胶项目**：与吉利德合作，预计明年将有该分子进展的消息 [4] 各个市场数据和关键指标变化 - **特应性皮炎市场**：在发达市场，确诊患者超过4000万，而接受度普利尤单抗治疗的患者约为100万或更少，市场渗透率低 [20] - **度普利尤单抗市场**：该药年销售额约为200亿美元，其中AD和哮喘适应症贡献了约80%的收入 [23][31] - **未满足需求**：生物制剂存在注射不便、可及性和支付障碍等缺点，为口服有效药物留下了巨大的市场机会 [20][21] 公司战略和发展方向和行业竞争 - **发展战略**：公司战略聚焦于免疫学领域的靶向蛋白降解技术，旨在提供口服的、具有生物制剂样疗效的疗法 [2][3] - **开发策略**：计划通过AD和哮喘这两个最大的市场作为“哨兵”2b期研究，为后续多个适应症的3期开发确定剂量 [23][43] - **独立开发意愿**：目前对STAT6项目没有合作计划，公司拥有团队和资金独立执行2b期研究，认为合作无法提升研究效率和速度 [24] - **未来考量**：当获得2b期数据后（预计2027年中），会评估与合作伙伴共同加速多适应症开发的可能性，但合作门槛极高 [24][25][26] - **竞争优势**：在STAT6降解剂或抑制剂领域，公司认为自身领先竞争对手至少一到两年 [10] - **技术护城河**：公司认为其在靶向蛋白降解领域拥有深厚的专业知识和经验，已成功将5个项目推进至临床，并计划未来继续推进更多项目，而许多大型药企虽有意但缺乏同等专注度 [69][70] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - **市场机会**：管理层认为，尽管度普利尤单抗是出色的药物，但一款有效且安全的口服药物有望触达更广泛的患者群体，尤其是在儿科患者中具有显著优势 [21][32][33] - **开发效率**：公司以快速推进临床开发著称，并致力于通过提前规划、无缝衔接各阶段试验来最小化“闲置时间”，加速项目进程 [45][47] - **监管策略**：计划与FDA等监管机构讨论，基于两个“哨兵”2b期研究的数据，直接启动针对多个皮肤、胃肠道和呼吸道适应症的3期试验，以加速开发 [43][44] - **技术应用**：公司已在研究化学领域应用人工智能，并正在探索AI在临床运营、数据分析和未来商业化等领域的应用，以提高效率 [51][52][53] 其他重要信息 - **公司里程碑**：2026年5月将迎来公司成立10周年 [2] - **新项目计划**：公司目标是每年引入一个新的研发项目，预计2026年将有新项目公布 [65][66] - **临床试验设计**：2b期研究将包含4个月治疗期和12个月开放标签扩展期，有助于积累长期安全性数据 [50] - **剂量选择**：基于1a期数据，2b期研究将探索从超最大降解到次最大降解的剂量范围，但具体剂量因竞争原因暂不公开 [35][36][37][38] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 关于KT-621在特应性皮炎研究中如何定义成功以及进一步的差异化机会 [5][11] - **回答**：成功的定义包括验证安全性、药代动力学和药效学从健康志愿者到患者的转化，确认2b期剂量，在生物标志物（如血液TARC降低70%-80%）和临床终点上达到与度普利尤单抗类似的效果 [6][7][8][9][11][12] - **回答**：基于作用机制，预期在最佳情况下能与度普利尤单抗在疗效和安全性上相似，差异化可能体现在反应深度或速度，但需从1b期研究中首次了解药物动力学 [11][12][13] 问题: 除了TARC，还有哪些生物标志物重要，以及从2b期研究中能学到什么 [14] - **回答**：除TARC外，还关注血液中的Eotaxin等其他Th2生物标志物，以及皮肤病变活检中的Th2转录组数据，这些数据的整体性将帮助评估药物是否达到预期效果 [14][15][16] 问题: 是否会研究对度普利尤单抗无效的患者，以及相关生物标志物趋势 [17] - **回答**：目前对此类患者的研究不多，公司当前重点不是针对度普利尤单抗无效的患者，而是针对未使用过度普利尤单抗的患者，因为这部分人群巨大，1b期和2b期研究允许曾对度普利尤单抗有效并经过洗脱期的患者入组 [18][19][20][21] 问题: 如何最大化KT-621的商业机会，包括合作和适应症拓展 [22] - **回答**：公司目前无意合作STAT6项目，拥有独立执行2b期研究的团队和资金，商业化策略将基于2b期数据（2027年中）进一步制定，长期目标是自行将产品推向市场，但未来可能根据情况评估与合作伙伴共同加速多适应症开发 [23][24][25][26][28][29] 问题: 除了AD和哮喘，是否有其他适应症可能更具差异化优势 [30] - **回答**：公司认为度普利尤单抗已获批或显示活性的所有领域都是KT-621的潜在方向，优先考虑市场规模，但儿科患者群体因注射困难而存在巨大未满足需求，将是公司关注的重点 [31][32][33] 问题: 2b期研究中“超药理学剂量”的背景和信心来源 [34] - **回答**：基于1a期研究中对STAT6降解程度的测量，公司明确了能产生超最大降解、临床最佳最大降解和次最大降解的剂量范围，2b期研究将以此为基础进行剂量探索 [35][36] 问题: 是否有机会进一步加速开发计划 [42] - **回答**：公司希望通过仅进行AD和哮喘两个“哨兵”2b期研究，来直接推动多个适应症的3期试验，并与监管机构讨论此加速路径，同时探索更快进入儿科患者群体的创新方法 [43][44] 问题: 在启动多个2b期研究前，FDA对安全性数据库有何要求 [47] - **回答**：关键可能不在于安全性数据库的规模，而在于对所选剂量在不同相关适应症中适用性的确信，预计2b期研究（每项200多名患者）将提供足够的安全性数据支持进入3期 [48] 问题: 如何定位IRF5项目，以及初步的去风险化证据 [56] - **回答**：IRF5是一个经过多年探索但难以成药的靶点，公司的降解剂能选择性靶向所有IRF5亚型，临床前数据在狼疮等模型中表现优异，计划2026年进入1期临床，狼疮因其与IRF5的强遗传关联被列为优先适应症之一 [57][58][59][60] 问题: 从621项目中获得的经验是否可用于IRF5开发 [61] - **回答**：化学研究方面的经验有助于IRF5的成功开发，在IND申报和临床推进效率方面的经验也有望应用于IRF5项目 [61] 问题: 鉴于狼疮领域研发失败率高，如何考虑IRF5的适应症选择风险 [62] - **回答**：与STAT6不同，IRF5缺乏直接的临床验证，但存在遗传学验证和针对相关通路药物的间接临床验证，公司将基于遗传学、临床前数据，并通过初始患者研究了解通路影响和临床活性，来战略性地选择适应症 [63][64] 问题: 如何看待公司在靶向蛋白降解领域的竞争护城河 [68] - **回答**：公司认为其在该领域拥有深厚的专业知识和专注度，已成功将多个项目推进至临床，而许多大型药企虽有相关努力但缺乏同等专注度，导致产出有限 [69][70]

网络直播活动安排 - 公司将于2025年12月8日东部时间晚上8点15分举办网络直播，回顾其布鲁顿酪氨酸激酶降解剂项目bexobrutideg (NX-5948) 正在进行的1a/1b期临床试验的新增和更新临床数据，并提供公司最新情况 [1] - 网络直播将邀请客座演讲者兼临床研究调查员Alvaro Alencar博士介绍bexobrutideg在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病和Waldenström巨球蛋白血症患者中的临床数据，公司总裁兼首席执行官及首席医疗官将讨论该药物的差异化特征、临床开发策略并更新公司情况 [2] - 直播及存档回放可在公司网站投资者关系栏目的活动与演示部分获取 [3] 核心产品Bexobrutideg (NX-5948) 信息 - Bexobrutideg是一种研究性、口服生物可利用、脑渗透、高选择性小分子BTK降解剂，目前正在关键性单臂2期研究DAYBreak CLL-201临床试验中进行评估，对象为复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者 [4] - 公司仍在继续招募患者参加NX-5948-301 1a/1b期临床试验，该试验针对复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者 [4] 公司业务与研发管线 - 公司是一家临床阶段生物制药公司，专注于发现、开发和商业化靶向蛋白降解药物，旨在改善癌症和自身免疫性疾病患者的治疗选择 [5] - 公司全资拥有的临床阶段管线包括BTK降解剂和CBL-B抑制剂，并正在推进临床前管线中的多个潜在同类首创或最佳降解剂及降解剂抗体偶联物 [5] - 公司的合作药物发现管线包括与赛诺菲合作的STAT6降解剂（临床前阶段）、与吉利德合作的IRAK4降解剂（临床阶段），以及与吉利德科学、赛诺菲和辉瑞合作的其他多个项目，公司对多个候选药物在美国保留共同开发、共同商业化和利润分享的某些选择权 [5] - 公司拥有一个完全集成人工智能的发现引擎，具备解决任何蛋白质类别的能力，并拥有无与伦比的连接酶专业知识 [5]

**公司概况与核心战略** * Kymera Therapeutics 是一家专注于利用靶向蛋白降解技术开发新一代药物的生物技术公司 公司成立约9年半 最初同时研究肿瘤学和免疫学 但约5年前决定几乎完全专注于免疫学领域[3] * 公司的核心战略是利用其技术平台 开发兼具生物制剂疗效和口服药物便利性的新一代药物 重点关注那些已有重磅上游生物制剂验证但缺乏细胞内口服解决方案的成熟通路 例如II型炎症 IL-1生物学 B细胞生物学和I型干扰素通路[4] * 公司平台的关键差异化能力包括 能够找到与难以结合小分子的靶点结合的新型小分子 开发具有效价 特异性和理想药物代谢动力学性质的降解剂 卓越的临床前到临床的数据转化能力 以及严格选择正确的靶点[5][6][7] **核心产品KT-621与STAT6靶点** * STAT6是公司核心靶点 它是一个传统上不可成药的转录因子 是IL-4和IL-13信号传导的关键特异性转录因子 该通路已由Dupixent成功验证 后者已用于全球超100万患者 而患有II型炎症疾病的患者超过1亿[9][10][11] * 与抑制剂相比 STAT6降解剂的优势在于能够通过催化作用 以低暴露量 短时间接触药物实现靶点的完全清除 达到超过90%的通路阻断 这是传统小分子难以实现的 从而可能复制甚至超越上游生物制剂的疗效[13][14][15] * 2025年6月发布的健康志愿者数据显示 KT-621在50毫克及以上剂量下能在血液和皮肤中完全降解STAT6 降解率超过90% 安全性特征与安慰剂相当 并且即使在健康志愿者中也观察到了与Dupixent相似的TH2生物标志物抑制水平 例如TARC抑制约30% Eotaxin-3抑制约60%[17] **即将到来的关键催化剂与开发计划** * 针对特应性皮炎的Phase 1b数据预计在2025年12月公布 该研究的主要目标是验证在患者体内能否有效降解STAT6 并观察对TH2生物标志物和28天临床终点的影响 为后续Phase 2b研究的设计和剂量选择提供信息[19][20][21][22] * 公司决定在公布Phase 1b数据前启动Phase 2b研究 是因为启动研究不依赖于数据的公布 且公司已获得足够信息来推进 公司计划在获得完整数据后于12月统一公布[24][25] * 除了特应性皮炎 KT-621的适应症将扩展至所有由II型炎症驱动的疾病 包括哮喘 嗜酸性哮喘等 公司计划并行开展特应性皮炎和哮喘的两项Phase 2b剂量范围研究 以快速确定可用于Phase III的剂量[28][29] **其他研发管线与合作伙伴关系** * IRF5项目是另一个针对转录因子的项目 与狼疮有极强的遗传关联 临床前数据显示其对多种炎症细胞因子有影响 该项目已完成IND enabling研究 计划在2026年初启动Phase I研究 并于同年获得健康志愿者数据[31][32][33] * 公司拥有包括与赛诺菲和再生元的第二代分子合作 以及与吉利德就CDK2特异性分子胶降解剂的合作 预计将在2026年获得更新[34] **财务状况** * 公司现金状况强劲 截至上一季度末拥有约9.8亿美元 预计现金可支撑至2028年下半年 覆盖包括AD和哮喘的Phase 2b研究 IRF5项目等多个关键里程碑[37] **其他重要背景信息** * 公司指出 当前临床试验中特应性皮炎患者的疾病严重程度可能较过去略有减轻 但这基于Dupixent的历史数据 治疗效果规模并未发生实质性变化 因此不影响数据的解读和对比[26][27]

**Monte Rosa Therapeutics 电话会议纪要关键要点** **一、 公司与行业概览** * 公司为Monte Rosa Therapeutics（纳斯达克代码：GLUE）[1] * 公司专注于靶向蛋白质降解领域 利用分子胶降解剂技术选择性清除疾病驱动细胞中的蛋白质[3] * 核心技术平台能够设计分子胶降解剂 使其与泛素连接酶选择性结合并重塑其表面 从而精准靶向目标蛋白[3] * 该技术平台的优势在于诱导蛋白质-蛋白质相互作用 无需目标蛋白具有传统意义上的"成药性"[4] * 与PROTAC等双功能降解剂相比 分子胶技术能够靶向完全不可成药的靶点空间[7] **二、 核心研发项目与进展** **VAV1项目（与诺华合作）** * VAV1是典型的不可成药靶点 公司开发了高选择性降解剂MRT-6160[10] * 与诺华的合作基于双方对该靶点在自身免疫疾病中作用的共识 计划推进MRT-6160进入二期临床试验[11] * 一期临床（SAD/MAD研究）数据显示良好的药代动力学、药效动力学和安全性 并在离体实验中成功阻断T细胞和B细胞信号通路 抑制了IL-17等细胞因子[12] * 二期临床试验适应症的选择标准主要基于Th17生物学的重要性 诺华凭借其研发Cosentyx的经验在此领域具备专长[15][16] * 公司与诺华达成了第二项合作 包括一个特定靶点的许可协议和两个临床前项目的期权[18][19] **NEX-7项目（公司全资拥有）** * NEX-7是NLRP3炎症小体的关键组成部分 降解NEX-7可完全抑制该炎症通路 策略优于直接抑制NLRP3或下游细胞因子[21] * 诺华的canakinumab（IL-1β抗体）和Ventix的NLRP3抑制剂数据为该通路在心血管疾病领域的潜力提供了概念验证[23] * 计划于明年公布一期临床数据 包括一项为期四周的CRP概念验证研究 旨在观察对心血管高风险人群CRP水平的降低效果[25] * 临床前数据显示 约60%的NEX-7降解即可实现通路完全抑制 临床目标降解水平为80%至90%[26][27] * 公司拥有可穿透血脑屏障的下一代NEX-7降解剂 潜在应用于神经炎症性疾病或肥胖症[30][31] **GSPT1项目（针对去势抵抗性前列腺癌）** * MRT-2359靶向翻译终止因子GSPT1 通过使核糖体停滞 对MYC转录因子驱动的肿瘤（如前列腺癌）有效[33] * 早期扩展队列数据显示 3名患者中观察到1例部分缓解和2例疾病稳定 患者包括LBD突变和AR-V7阳性等难治类型[35] * 已扩展至20-30名患者 计划在年底前公布数据 所有患者均需有可测量病灶 并配套全面的生物标志物分析[36][37] **早期项目（CDK2与CCNE1降解剂）** * CDK2降解剂在临床前研究中与CDK4/6抑制剂和氟维司群三联疗法联用 对ER阳性乳腺癌显示出良好疗效和耐受性[38] * CCNE1降解剂适用于CCNE1扩增的肿瘤（如卵巢癌）[39] * 两个项目均已确定开发候选分子 准备未来提交新药临床试验申请[39] **三、 财务状况与展望** * 公司当前现金储备预计可支撑运营至2028年 足以支持多个项目完成二期概念验证研究[41] **四、 其他重要信息** * 公司目前有三个分子处于临床阶段[3] * 与诺华的合作关系良好 双方通过联合开发委员会共同制定临床开发计划[15] * MRT-8102（NEX-7降解剂）临床前安全性良好 具备与GLP-1等药物联合使用的潜力[29]

纪要涉及的公司与行业 * 公司为C4 Therapeutics（纳斯达克代码：CCCC）一家专注于靶向蛋白质降解疗法的生物技术公司[4] * 行业为生物制药行业 具体聚焦于多发性骨髓瘤治疗领域[4][14] 核心观点与论据 公司核心资产Sensitamide（CFT7455）的临床优势 * Sensitamide是公司的主要在研项目 一种IKZF1/3降解剂 用于治疗多发性骨髓瘤 近期在IMS大会上公布的数据展示了其同类最佳的潜力[4][7] * 该药物具有独特的设计特征 低蛋白结合率 无肾脏清除 半衰期长达48小时 这使其能在骨髓中有效沉积并可用于肾功能不全患者[7][8] * 临床数据显示其安全性优异 除预期的中性粒细胞成熟延迟（可通过间断给药管理）外 无胃肠道或神经学等副作用信号[9][10] * 在晚期难治性患者中显示出强劲疗效 在所有剂量水平均观察到抗骨髓瘤活性 总体缓解率约33% 在100微克剂量队列中 缓解率达到53%[12] * 除直接杀伤浆细胞外 该药物还能激活T细胞 增强免疫反应 这在所有测试剂量下均得到证实[13] 临床开发策略与未来里程碑 * 公司计划在2026年初启动与辉瑞的BCMA双特异性T细胞衔接器ELREXFIO的联合用药1b期研究 将探索50、75和100微克三个剂量水平[21][22] * 该联合用药研究设计包含加速批准的潜力的终点 即预设对缓解率（特别是MRD阴性的完全缓解）进行分析 以支持加速批准申请 后续再用时间相关终点争取完全批准[23] * 并行将在2026年初启动一项非随机化2期研究 旨在确认Sensitamide联合地塞米松在晚期患者中的疗效和持久性 为加速批准提供另一个机会[24] * 公司资源将优先集中于与BITEs的组合 但未来也可能探索与其他标准疗法（如CD38抗体、carfilzomib）或新型疗法的组合[25][26] * 鉴于其良好的耐受性（极少剂量减少 无因安全性导致的停药） Sensitamide也具备作为CAR-T疗法或移植后维持治疗的潜力[27] 市场竞争格局与产品差异化 * 多发性骨髓瘤的治疗格局正在迅速变化 临床医生倾向于在治疗早期引入最佳作用机制的药物 第二线及以后的治疗方案趋于个性化竞争[18] * 在第二线治疗空间 CAR-T疗法和BITEs是主要竞争者 CAR-T疗法缓解率高但给药复杂且仅约10%患者能接受 BITEs疗效显著但缓解率和持久性可能略逊[19] * 公司认为将Sensitamide与BITE联合可“涡轮增压”后者的疗效 获得更高的缓解率、更高质量的缓解（MRD阴性CR）和更长的持续时间 从而与CAR-T疗法竞争[20][43] * 与百时美施贵宝的同类药物mezigdomide相比 Sensitamide的剂量-反应曲线更为平缓 在较低剂量（如50微克）下仍能保持强劲疗效（约30-40%缓解率） 而mezigdomide在0.6毫克剂量下缓解率约31% 低于此剂量则降至约10% 显示出更陡峭的曲线[31][32] * 公司正密切关注百时美施贵宝iberdomide联合达雷妥尤单抗在第二线治疗的三期试验结果 特别是其MRD阴性CR率 这将为第二线治疗设定一个当代基准[35] 财务状况与商业潜力 * 公司通过近期融资 现金储备可支撑运营至2028年底 足以覆盖下一波研究和项目中的其他拐点[6] * 商业潜力评估基于治疗格局的两个动态变化 随着CAR-T和BITE等新疗法向更早治疗线移动 晚期治疗的患者池将会扩大 预计Sensitamide联合地塞米松在第四线及以后的市场机会可达10亿至15亿美元[42][43] * 与BITE在第二线的联合用药有望达到与CAR-T疗法相当的疗效和持久性 抢占CAR-T的市场份额 这两个机会合计潜在市场规模约为25亿至40亿美元[43] 其他重要内容 * 公司另有一个与贝达药业合作的在研项目 处于一期临床阶段 是靶向EGFR L858R突变体的降解剂 预计在2026年第一季度获得数据以决定后续开发[4][5] * 公司还拥有与罗氏和默克KGAA的积极研发合作 并与渤健完成了一项合作 后者已将两个分子推进至临床[5] * 与辉瑞的合作源于辉瑞认识到联合用药的潜力 合作形式包括供应协议和联合开发委员会 便于公司利用辉瑞在BITE领域的专业知识[38][39] * 在2026年 公司计划在获得临床数据正式发布前 提供关于联合试验剂量选择安全性以及早期疗效读数的更新[40][41]