涉及的行业或公司 * 公司为OnKure Therapeutics (NasdaqGM:OKUR) 专注于开发针对PI3K alpha突变的高选择性抑制剂药物[1][2] 核心观点和论据 **主要候选药物OKI-219的差异化优势** * 药物OKI-219针对PI3K alpha H1047R突变 该突变约占PI3K alpha突变患者群体的三分之二[4] * 核心差异化在于对突变体相较于野生型的高选择性 选择性大于80倍 从而有望避免因抑制野生型PI3K alpha引起的副作用[4][5][7] * 与已获批或开发中的竞品相比 其选择性显著优于alpelisib（无选择性）inavolisib（4倍）和Scorpion的分子（最高约8倍）[6] * 临床前数据显示其具有高水平的中枢神经系统渗透性 脑血浆比率Kp,uu为0.6 即大脑暴露量可达外周暴露量的60% 这对HER2阳性乳腺癌等易发生中枢转移的癌症尤为重要[15][16] **临床开发策略与进展** * 公司采取资本高效策略 计划快速从首次给药推进到前线治疗研究[11] * 目前正在进行三项临床研究 包括单药治疗篮子研究 与fulvestrant联合的双药研究（主要在乳腺癌患者中）以及与ribociclib和fulvestrant或与trastuzumab和tucatinib联合的三药研究[11][12] * 关键数据（包括所有研究的疗效数据）预计在2026年第一季度公布 届时将具备约6个月的随访数据 可初步观察无进展生存期[13][25] * 公司的目标是疗效上与竞品匹配 但在耐受性上超越竞品 特别是在与CDK4/6抑制剂联合时避免药物相互作用 从而成为优选治疗方案[21][31][34] **其他研发管线** * 公司还开发一种泛PI3K alpha突变抑制剂 对所有热点突变具有大于10倍的选择性 计划在2026年提交新药临床试验申请[9][32] 其他重要内容 **目标患者群体与市场机会** * 在HER2阳性乳腺癌中 PI3K alpha突变频率约为5% 但仍是重要机会 且该患者群体中枢神经系统转移进展率高达约60%[17][18] * 公司不限制患者的HbA1c水平 而竞品inavolisib的获批人群限于HbA1c较低的患者 这提供了差异化开发的机会[23][24] **临床研究设计细节** * 在双药研究中 公司排除了已知的有害PTEN突变患者 但未排除曾接受过PI3K alpha治疗的患者 以更好地理解耐药性[28] * 双药研究中的患者多数为前线治疗后 对内分泌疗法耐药 并且大多曾接受过CDK4/6抑制剂治疗[30]