公司信息 * **公司名称**：Rhythm Pharmaceuticals (NasdaqGM:RYTM) [1] * **会议主题**：公布其药物setmelanotide在Prader-Willi综合征（PWS）探索性二期试验的初步数据，并讨论后续开发计划 [2][4] 核心观点与论据 * **试验结果积极，决定推进至三期临床** * 初步数据显示setmelanotide在PWS患者中显示出积极的疗效信号 [2] * 基于早期数据，公司决定推进PWS的三期临床项目 [4] * 计划在完成当前试验（所有18名患者达到6个月数据点）后，向FDA提交三期试验方案 [31] * **疗效数据详情** * **BMI变化**：在达到3个月治疗期的8名患者中，6名患者BMI下降，降幅范围从-1.3%到-4.8% [12] * **长期趋势**：在达到6个月治疗期的5名患者中，2名患者（患者2和3）的BMI降幅超过5% [14] * **身体成分**：DEXA扫描显示，部分患者脂肪质量显著减少（例如患者6减少超过10%），其效果优于BMI变化所提示的程度 [14][15] * **HQCT评分**：在基线评分升高的7名患者中，6名患者的HQCT评分下降 [13] * **患者群体特征** * 试验共入组18名患者，平均BMI为39.1，属于严重肥胖 [11] * 首批入组的患者病情非常严重，是“无路可走”的复杂病例，包括严重糖尿病、淋巴水肿和未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停 [18][19] * 17名患者仍在接受积极治疗，1名患者因依从性问题在20周时退出试验 [11][67] * **药物安全性与耐受性** * setmelanotide在该人群中耐受性良好，大多数患者剂量达到4或5毫克 [17] * 不良事件概况与其他人群相似，最常见的是色素沉着过度和注射部位反应 [17] * 主要研究者指出，除了1名退出的患者外，其他患者均不关心色素沉着过度的副作用，甚至有人喜欢肤色变深 [41] * **作用机制与生物学原理** * 公司认为MC4R通路缺陷是影响PWS患者饱腹感和能量消耗的核心病理生理学部分 [9] * 早期Sentinel抗体试验（2016年）的数据支持MC4R激动是治疗PWS的合理生物学方法 [32] * **下一步开发计划** * **setmelanotide**：计划在2026年上半年公布全部18名患者的6个月数据，并在2026年的医学会议上展示 [32] * **RM-718（新一代MC4R激动剂）**：已在正在进行的一期研究中启动D部分，将在最多20名PWS患者中测试RM-718（每周注射一次，旨在避免色素沉着过度），目标是在2026年下半年完成该部分患者入组 [5][32] * **三期试验设计考量**：预计将采用“全人群”入组标准，不刻意筛选患者 [40]；主要终点可能是BMI百分比变化的安慰剂校正值，目标是达到5%的差异 [33][34]；其他关键终点包括应答者分析、HQCT评分和身体成分（DEXA扫描）变化 [30][35] 其他重要信息 * **疾病背景与未满足需求**：PWS是一种严重、复杂的多系统疾病，以食欲过盛、异常觅食行为和能量消耗减少为特征，导致大多数患者严重肥胖 [7]；美国患病率估计约为20,000名患者，全球其他地区频率相似 [8]；存在显著的未满足医疗需求，治疗选择有限 [8] * **历史对照**：2016年的beloranib试验是唯一显示PWS患者体重有显著变化的药物，其安慰剂校正后的6个月体重下降为8%和9%，但该药因血栓事件早期停止开发 [9] * **患者生活质量改善**：研究者报告，除了体重和身体成分变化，患者还表现出情绪改善、易怒减少、活动意愿增强和糖尿病控制改善（除患者1外，糖尿病治疗方案几乎未调整） [21][23] * **与Victoza（利拉鲁肽）的潜在协同作用**：试验中部分患者同时使用Victoza，主要研究者认为从身体成分角度看，两种药物存在协同作用 [51][52]；未来的三期试验将允许入组时已稳定使用Victoza的患者 [54] * **三期试验患者适用性估计**：主要研究者估计，仅从体重角度看，约有40%的PWS人群可能符合治疗条件；如果同时考虑体重和食欲过盛，比例可能更低 [50] * **关于安慰剂效应的预期**：基于历史数据（如beloranib试验）和PWS患者入组前体重持续增长的自然史，公司对安慰剂组体重增加、从而有利于显示安慰剂校正后的疗效差异抱有信心 [34][36][60] * **试验局限性说明**：由于是开放标签试验，且未要求基线严重程度，HQCT结果不能与其他盲法试验的数据直接比较 [13]