涉及的行业或公司 * 公司为Wave Life Sciences 专注于开发基于寡核苷酸的疗法 特别是利用其专有的化学平台进行RNA编辑和沉默[1][6] * 行业为生物制药 特别是针对肥胖症和心脏代谢疾病的新疗法开发[1][2] 核心观点和论据 **1 关于INHBE靶点与作用机制** * INHBE是一个经过人类遗传学验证的靶点 源自英国生物样本库的数据 类似于PCSK9的发现路径[3][10] * 携带INHBE功能丧失变异的人群显示出有益的表型 包括更低的腰臀比 更低的内脏脂肪 改善的脂质谱 以及心血管疾病和2型糖尿病风险降低[3][10] * 作用机制为 INHBE在肝脏产生 形成激活素后与脂肪细胞上的ALK7受体结合 抑制脂肪分解 使用siRNA降低INHBE可解除这种抑制 从而增加脂肪燃烧[11] * 该机制纯粹作用于代谢 不涉及中枢神经系统 因此避免了相关的GI副作用和肌肉损失[4][5][14] **2 关于临床前数据结果** * 在饮食诱导的肥胖模型中 单药治疗实现了与司美格鲁肽相当的体重减轻 但减轻的全部是脂肪 主要是内脏脂肪 对骨骼肌完全没有影响[12] * 与司美格鲁肽联用可产生协同效应 使减重效果翻倍[12] * 在停止GLP-1治疗后给予INHBE siRNA 可防止体重反弹 而对照组体重迅速回升[12][13] * 此外还观察到脂肪细胞缩小以及内脏脂肪中巨噬细胞从促炎向抗炎表型转变[13] **3 关于临床开发进展与预期** * 正在进行Phase 1临床试验 包括75mg亚治疗剂量组和240mg 400mg治疗剂量组[18][20][22] * 75mg剂量已显示激活素显著降低 且安全耐受性良好 验证了临床前模型[20][21] * 美国FDA已接受研究性新药申请 允许在美国扩展研究[28] * 第四季度将获得75mg组至少6个月和240mg组至少3个月的随访数据[23] * 关注的重点是脂肪减少 versus 总体重减少的质量 以及肌肉保留效应[23][24][33] **4 关于产品定位与市场潜力** * 提出了三种潜在应用场景 单药治疗 与GLP-1联用增强疗效 以及作为GLP-1停药后的维持疗法以防止体重反弹[12][41][44] * 公司更倾向于将其发展为单药疗法 避免多药联合的复杂性 并利用其作为健康可持续减重方案的优势[42][44] * GalNAc-conjugated siRNA技术可实现一年一次或两次的给药频率 与需要每周注射的GLP-1药物相比 在供应 成本和患者依从性方面具有潜在优势[5][40][45] * 目标患者群体是所有肥胖患者 无需进行基因检测或使用伴随诊断 类似于PCSK9抑制剂的应用方式[48] 其他重要内容 * 公司拥有专有的PN化学修饰技术 声称其可将siRNA沉默的关键酶AGO2的负载效率提高30倍 从而可能实现更深度 更持久的靶点敲低和更长的给药间隔[6][7] * 强调了保留肌肉的重要性 因为肌肉作为内分泌器官对维持胰岛素敏感性至关重要 并指出GLP-1药物减重中高达40%可能来自骨骼肌损失[25][26][32] * 监管机构FDA近期发布的指南草案也强调了对健康减重和肌肉保留的重视 与公司的研发方向一致[25][32] * 公司计划测量一系列与心脏代谢健康相关的生物标志物 但未具体披露[27][31]