文章核心观点 - Oryzon Genomics公司公布了其选择性LSD1抑制剂iadademstat在急性髓系白血病临床研究中的最新积极数据 这些数据在2025年第67届美国血液学会年会上展示 突显了该药物与标准疗法联用在一线和复发/难治性AML患者中令人鼓舞的疗效和安全性 公司首席执行官认为这些结果强化了iadademstat作为同类最佳联合疗法的潜力 并为未来的临床开发指明了清晰路径 [1][4] 临床研究ALICE-2 (一线AML) - ALICE-2是一项由俄勒冈健康与科学大学发起的Ib期研究 评估iadademstat联合阿扎胞苷和维奈克拉治疗新诊断的AML患者 主要终点是剂量限制性毒性发生率 [2] - 在ASH报告中 对10名患者的数据显示 联合治疗安全且耐受性良好 不良事件特征与新诊断AML的其他联合治疗相似 确定最大耐受剂量的剂量探索仍在进行中 [2] - 联合治疗取得了非常令人鼓舞的疗效：总体缓解率为100% 复合完全缓解率为90% 其中80%的患者达到了严格的完全缓解 [2] - 70%的患者过渡到了异基因造血干细胞移植 中位总生存期尚未达到 6个月总生存率为66% [2] - 试验继续在剂量水平2入组患者 计划招募21名可评估最大耐受剂量的患者 [2] 临床研究FRIDA (复发/难治性AML) - FRIDA是一项由Oryzon发起的Ib期临床研究 旨在研究iadademstat联合吉瑞替尼治疗FLT3突变复发/难治性AML [3] - ASH报告了37名患者的数据 在剂量递增阶段评估了4个剂量组 根据剂量限制性毒性标准 所有测试剂量都是安全的 [3] - 研究已进入扩展阶段 使用一个选定的药理学活性剂量 根据ASH海报数据截止日期 该剂量水平共入组了17名患者 该剂量持续表现出良好的耐受性 并实现了与目标药代动力学和药效学值相关的最深缓解 [3] - 在扩展剂量下 15名可评估疗效患者的初步活性显示：复合完全缓解率为67% 完全缓解加部分血液学恢复的完全缓解率为47% [3] - 该结果与ADMIRAL试验的结果相比更具优势 尤其考虑到当前临床实践中 47%的患者是在维奈克拉治疗失败后接受该剂量治疗 而这部分人群对吉瑞替尼单药治疗的反应率显著降低 [3] - 已有4名患者接受了造血干细胞移植 [3] 公司及药物背景 - Oryzon Genomics是一家成立于2000年的临床阶段生物制药公司 是表观遗传学领域的欧洲领导者 专注于中枢神经系统疾病和肿瘤学的个性化医疗 [6] - 公司拥有先进的临床产品管线 包括两个LSD1抑制剂：用于中枢神经系统疾病的vafidemstat和用于肿瘤学的iadademstat [6] - Iadademstat是一种口服小分子药物 是高选择性的表观遗传酶LSD1抑制剂 在血液癌症中具有强大的分化效应 [7] - 该药物目前正在多项临床试验中进行评估 包括与吉瑞替尼联合用于FLT3突变复发/难治性AML的FRIDA试验 以及与阿扎胞苷和维奈克拉联合用于一线AML的研究 [7] - 除了血液癌症 Iadademstat的临床开发也扩展到非肿瘤学血液学适应症 如镰状细胞病和原发性血小板增多症 该药物已在美国获得小细胞肺癌的孤儿药认定 并在美国和欧盟获得AML的孤儿药认定 [7]

药物作用机制新发现 - 新型体外药理学结果显示Telomir-1有效抑制KDM5组蛋白去甲基化酶家族的三个成员[1] - Telomir-1在已报道的KDM2/KDM6和DNA甲基化活性基础上新增了KDM5家族抑制活性[1] - 该药物在表观遗传疗法领域可能代表一个新前沿 尚无现有候选药物显示出可比拟的广度[1] 公司研发进展 - Telomir Pharmaceuticals为临床前阶段生物技术公司 专注于开发针对癌症、衰老及年龄相关疾病根本原因的疗法[1] - 公司于2025年9月18日宣布了上述新的体外研究结果[1] - 公司股票在纳斯达克交易所上市 交易代码为TELO[1]

纪要涉及的公司 Prelude Therapeutics (PRLD) 纪要提到的核心观点和论据 SMARCA2降解剂相关 - **关键特性**：降解II可实现选择性和效力，带来更宽治疗指数，避免脱靶毒性[1] - **IV与口服制剂对比**：IV制剂先进入临床，为新途径提供概念验证；口服制剂更方便，可每日靶向SMARK A2，可能提高活性；二者互补，若口服制剂赶上，需考虑最佳部署方式[2][3][16][17] - **IV制剂（PRT - 3789）** - **剂量选择**：按斐波那契数列缓慢递增剂量，最终选择500每平方米（剂量水平9），并非因剂量限制性毒性（DLTs）停止，而是综合数据认为此剂量效益最大[5][6] - **疗效数据**：早期在多种肿瘤类型中观察疗效，聚焦上消化道和非小细胞肺癌；在较高剂量水平客观缓解率约23%，高于预期（预期肺癌患者总体缓解率5% - 10%，多西他赛最佳缓解率15%）[8][10][11] - **下一步计划**：年底报告所选剂量的完整数据集，包括疗效和活性；报告约10 - 15例特定人群（功能丧失的肺癌和上消化道癌）与多西他赛联合治疗的数据[12] - **口服制剂** - **关键特性和挑战**：选择基于cereblon的降解剂配体，设计仅泛素化SMARCA2而非SMARCA4的分子是挑战；实现口服生物利用度也是挑战，但每日口服给药有机会实现预期药理学和靶点结合[18][19][20] - **开发进度**：处于剂量递增阶段，60毫克接近DC50；若安全概况良好，年底可选择剂量并决定注册路径[23] - **患者群体**：聚焦功能丧失的肺癌和上消化道癌患者，积累大量相关数据集[24] - **剂量选择**：分子安全性良好，无累积毒性，预计无需大量剂量减少[25][26] - **注册计划**：虽未与卫生当局讨论，但生物标志物选择的人群可能适合单臂加速批准途径[27] - **联合治疗策略** - **免疫治疗**：临床前研究显示与帕博利珠单抗联合可增加T细胞参与，使冷肿瘤变热；IV制剂有相关联合研究正在进行[28][29] - **化疗**：认为与化疗联合有协同活性[29] - **目标人群**：自然进展是针对一线非小细胞肺癌患者，该人群无其他可靶向的共突变，无进展生存期仅2.7个月[30] Cat 6降解剂相关 - **作用机制和目标肿瘤类型**：Cat 6是表观遗传靶点，聚焦ER阳性乳腺癌；临床前研究显示选择性靶向A可减少对骨髓的影响，降低关键毒性（中性粒细胞减少症）[37][38] - **降解剂优势**：可设计对A高度选择性的降解剂；临床前证明仅降解A就有与双重抑制剂相似或更好的活性；降解剂基于蛋白质再生速度，在靶点剂量和浓度方面更灵活[42][43] - **下一步计划**：有良好的临床前概念验证和有吸引力的分子，若资金允许，明年某个时间推进到研究性新药申请（IND）[45] ADC管线相关 - **进入ADC领域的原因**：结合内部开发的降解剂技术，将无法全身耐受的降解剂直接递送至肿瘤，利用肿瘤特异性靶向无法靶向的途径；与Absella合作，拓展市场覆盖范围[47][48] 现金状况 公司现金头寸为1.03亿美元，可维持到2026年第二季度，涵盖Smarka IV、口服制剂、CAT6项目及与Absella的合作等活动[51] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司计划根据IV制剂的经验和口服制剂的进展，决定优先开发哪种制剂[33] - 公司在设计基于cereblon的分子时，通过VHL + 技术确定特定赖氨酸，解决了仅泛素化SMARCA2而非SMARCA4的问题[20]