财务数据和关键指标变化 - 公司于2024年2月完成首次公开募股，筹集了2.19亿美元资金，引入了新的投资者 [7] - 截至第三季度末，公司拥有3.25亿美元现金，现金储备预计可支撑运营至2028年 [47] - 当前的现金储备规划优先考虑了双联组合疗法的开发，包括完成2a期概念验证研究后推进至2b期剂量探索研究 [47] 各条业务线数据和关键指标变化 - **NBD1稳定剂管线**：公司拥有两个核心NBD1稳定剂候选药物SION-719和SION-451，均已完成1期研究 [23] - **SION-719（附加疗法路径）**：被选为附加疗法路径的候选药物，因其在较低剂量下表现出比SION-451更高的效力和暴露量，更适用于作为第四种药物添加到现有标准疗法中 [27][28] - **SION-451（双联组合疗法路径）**：被选为双联组合疗法的核心，因其在较高剂量下能实现比SION-719更高的暴露量，更适用于作为双药组合的基石 [28] - **互补机制资产**：公司从艾伯维授权引进了三种临床阶段资产（2222/galicaftor, 3067/navacaftor, 2851），以丰富其互补机制组合，其中2222（TMD1校正剂）已与SION-451一同进入健康志愿者的1期联合研究 [42][44][45] - **内部开发资产**：公司内部开发的SION-109（ICL4校正剂）也正与SION-451在健康志愿者中进行1期联合研究评估 [38][44] 各个市场数据和关键指标变化 - 囊性纤维化市场当前规模约为120亿美元，预计将增长至150亿美元 [12] - 目标患者群体为携带F508del突变的患者，约占所有囊性纤维化患者的85%-90% [19] - 根据真实世界数据，目前有多达三分之二或更多的患者在接受标准疗法（调节剂）后，其CFTR功能（通过汗液氯浓度测量）仍未达到正常水平 [16][19] - 公司认为主要市场（如美国、英国、欧洲）的研究网络组织完善，且对新疗法有很高热情，预计在这些区域进行约200名患者规模的双联剂量探索研究是可行的 [41] 公司战略和发展方向和行业竞争 - **核心战略**：公司专注于囊性纤维化领域，通过靶向长期以来被认为是“不可成药”的靶点NBD1，旨在改变该疾病的标准治疗 [4] - **双重开发路径**： - **路径一（附加疗法）**：将SION-719添加到当前标准疗法Trikafta之上，进行2a期概念验证研究，旨在证明其机制差异并能进一步改善CFTR功能，数据预计在2026年中获得 [5][29] - **路径二（双联组合疗法）**：优先开发路径，将SION-451与一种互补机制药物（如2222或109）结合，形成双药组合，旨在以两种化合物实现优于标准三联疗法的临床获益，数据同样预计在2026年中获得 [6][29] - **技术平台与研发优势**：公司的科学基础可追溯至超过15年前的健赞公司，继承了在大型制药公司中长期的投入和坚持，这被认为是其能攻克NBD1靶点的关键 [10][11] - **临床开发策略**：采用渐进式数据积累策略，利用囊性纤维化基金会治疗开发网络等高度组织化的研究网络，以高效推进临床试验 [39][65] - **竞争与市场定位**：公司认同行业领导者Vertex的观点，即治疗目标应是让尽可能多的患者达到正常的CFTR功能 [20] 公司旨在通过其双联组合疗法，提供比现有标准疗法（三种校正剂）疗效更高、且可能因药物数量减少而耐受性更佳的新选择 [20] - **业务发展**：公司对新的业务发展机会持开放态度，但当前重点是高度专注于执行现有囊性纤维化战略，未来在取得概念验证数据后，可能会考虑拓展至其他罕见病或呼吸系统疾病领域 [49][50][51] - **定价策略考量**：对于双联组合疗法，可根据疗效表现考虑平价或溢价定价；对于附加疗法，参考其他治疗领域的可比情况，可能在基础疗法价格之上增加25%-40%的溢价 [56] 定价策略的北极星是确保患者的最大可及性 [60] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - **经营环境**：囊性纤维化领域的研究网络（如TDN）组织良好，患者群体明确，为临床试验的开展提供了有利条件 [65][66] - **未来前景与催化剂**：2026年中期是公司重要的数据读出时间点，将获得SION-719的2a期概念验证数据和SION-451双联组合的初步数据 [5][6] 公司拥有足够的资金灵活性来执行战略直至2028年 [7] - **研发信心**：公司对其临床前CF HBE测定法具有高度信心，该测定法是行业金标准，且其预测结果与已上市Vertex药物的临床数据相符 [67][68] - **成功标准**：对于SION-719的2a期研究，成功的最低标准是观察到至少10毫摩尔/升的汗液氯浓度改善，这被认为是具有临床意义的获益门槛，并预计未来可能转化为约3个百分点的FEV1改善 [30][35][36][69] 其他重要信息 - **临床终点观点**：尽管汗液氯浓度作为生物标志物的重要性日益凸显，但公司认为FEV1（肺功能）仍将是主要的注册终点 [22] - **市场研究反馈**：针对公司设想的双联疗法产品特征（疗效优于标准疗法、两药组合），在广泛的患者群体中（而不仅限于应答不佳者）获得了医生和患者的热情反馈 [20] - **资产选择逻辑**：选择SION-719和SION-451分别推进不同路径，是基于两者在药代动力学特征上的细微差异，旨在为每条路径匹配最佳化合物，同时也为公司提供了战略上的灵活性 [26][28] - **附加疗法的未来**：附加疗法路径目前定位为概念验证研究，但如果数据积极且资本市场条件允许，公司会考虑筹集额外资金继续推进该路径 [29] 问答环节所有的提问和回答 问题: 请简要介绍公司背景和战略 [3] - 公司专注于囊性纤维化领域，以差异化的靶点NBD1为核心策略，旨在改变该病的治疗标准 [4] 问题: 公司的研发平台有何独特之处 [9] - 公司的科学遗产可追溯至15年前的健赞，经历了大型制药公司的长期投入，这使其能够攻克被视为“不可成药”的NBD1靶点 [10][11] 公司以NBD1为核心，结合授权和内部开发的互补机制资产，构建了囊性纤维化治疗产品组合 [12] 问题: 如何看待当前标准疗法未满足的需求 [14] - 真实世界数据显示，多达三分之二的患者在接受标准调节剂治疗后CFTR功能未达正常，而达到正常CFTR功能应是治疗目标 [16] 问题: 是否进行过市场研究以指导产品组合 [18] - 目标人群与标准疗法相同，即占患者85%-90%的F508del突变携带者 [19] 市场研究表明，针对设想中疗效更优的双联疗法，在广泛患者群体中而不仅限于应答不佳者，存在普遍热情 [20] 问题: 汗液氯浓度是否已成为常规临床指标 [21] - 汗液氯浓度目前更多仍是研究工具，但作为重要的临床生物标志物其重要性已被凸显，FEV1预计仍将是主要的注册终点 [22] 问题: 选择SION-719和SION-451分别用于不同路径的依据是什么 [23] - 两者在1期研究中安全耐受性无差异 [24] 选择基于药代动力学特征：SION-719在低剂量下作为附加疗法暴露量更高，SION-451在高剂量下作为双联疗法暴露量更高，因此为每条路径匹配了最佳化合物 [27][28] 问题: SION-719研究的时间线和成功标准是什么 [30] - 数据预计2026年中读出 [5] 成功标准是观察到至少10毫摩尔/升的汗液氯浓度改善，这被认为是临床意义的门槛，并可能预示约3个百分点的FEV1改善 [30][35][36] 问题: 双联组合疗法的开发时间表和挑战是什么 [37] - 数据同样预计2026年中获得 [6] 目前正在进行健康志愿者1期研究，以评估安全性和药代动力学 [38] 后续计划在CF患者中进行随机转换研究等剂量探索研究 [40] 问题: 是否考虑在Vertex渗透率不高的海外市场进行研究 [41] - 公司认为在美国和海外主要市场对新疗法均有很高热情，且在这些组织完善的研究网络中进行200人规模的研究是可行的，无需前往边缘地区 [41] 问题: 从艾伯维授权的资产如何融入公司的优先次序 [42] - 这些资产为公司提供了更多互补机制的选择，其中2222（galicaftor）因已有2期数据且临床前组合数据亮眼而被优先推进 [42][44][45] 该交易在财务上也极具吸引力 [46] 问题: 当前资本如何分配，授权资产对研发支出的影响 [47] - 现有资金可支持至2028年，优先用于双联组合疗法开发 [47] 目前未直接用于719附加路径或451双联路径的其他管线资产，被视为未来生命周期管理的潜在机会 [47] 问题: 授权引进更多化合物是否是当前优先事项 [48] - 公司对新的业务发展机会持开放态度，但标准会非常高，当前重点是高度专注于执行现有囊性纤维化战略 [49][50] 问题: 未来是否会拓展至其他突变类型（如无义突变）或其他疾病领域 [52] - 当前核心是F508del患者群体，未来可能考虑将其作为邻近领域拓展，但现阶段重点是执行 [53] 在CF领域取得概念验证后，会考虑拓展至其他罕见病或呼吸系统疾病 [51] 问题: 关于药物经济学的考量，是否进行过支付方研究 [54] - 对于双联疗法，可根据疗效考虑平价或溢价定价 [56] 对于附加疗法，参考其他领域，可能在基础疗法价格上增加25%-40%的溢价 [56] 定价策略的核心是确保患者可及性 [60] 问题: 关键性试验的可能设计是怎样的 [63] - 公司认为，在罕见病领域并与监管机构合作，一旦能证明疗效改善，将存在多种可行且直接的注册研究设计方案 [64] 问题: 对临床前测定法预测临床结果是否有信心 [67] - 公司对CF HBE测定法有高度信心，它是行业金标准，且其预测与已上市Vertex药物的临床数据相符 [67][68] 问题: 未来是否会探索Vertex未关注的疾病生物标志物以进一步差异化 [70] - 公司会广泛关注任何合适的研究指标，但目前认为在已知的关键指标（如FEV1、汗液氯浓度）上仍有巨大改善空间，这足以展示临床意义 [71]

财务数据和关键指标变化 - 公司于2025年2月完成首次公开募股，筹集了2.19亿美元资金，引入了新的投资者 [7] - 截至2025年第三季度，公司拥有3.25亿美元现金，现金储备预计可支撑运营至2028年 [46] - 当前的现金储备规划基于优先推进双联组合疗法策略，并在完成2a期概念验证后进入2b期剂量范围研究 [46] 各条业务线数据和关键指标变化 - **NBD1稳定剂SION-719（附加疗法路径）**：正在进行2a期概念验证研究，旨在证明在标准疗法Trikafta基础上能进一步改善CFTR功能，主要终点为汗液氯离子浓度变化，预计2026年中获得数据 [5][29] - **NBD1稳定剂SION-451（双联组合疗法路径）**：作为双联组合疗法的核心，正在与两种不同的互补机制化合物（SION-2222和SION-109）进行健康志愿者的1期研究，以评估安全性、耐受性和药代动力学特征，预计同样在2026年中获得数据 [6][36] - **从艾伯维（AbbVie）授权的资产**：包括galicaftor（SION-2222，TMD1矫正剂）、navacaftor（SION-3067，增效剂）和另一个TMD1矫正剂（SION-2851），这些临床阶段资产为公司提供了更多与NBD1组合的选择，其中galicaftor（2222）因拥有2期数据且显示出疗效而被优先考虑 [41][42][44] 各个市场数据和关键指标变化 - 囊性纤维化（CF）市场目前规模约为120亿美元，预计将增长至150亿美元 [12] - 公司目标患者群体与当前标准疗法相同，即占患者总数85%-90%的F508del突变患者 [18] - 根据真实世界数据，目前有多达三分之二或更多的患者在接受标准疗法后，其CFTR功能（通过汗液氯离子浓度测量）仍未达到正常水平，这代表了显著的未满足医疗需求 [16][19] 公司战略和发展方向和行业竞争 - **核心战略**：专注于囊性纤维化（CF）领域，通过靶向长期以来被认为是“不可成药”的靶点NBD1，旨在改变CF的治疗标准 [4] - **差异化方法**： - **附加疗法**：将NBD1稳定剂（SION-719）添加到现有标准三联疗法（如Trikafta）之上，作为概念验证和潜在的新治疗选择 [5][28] - **双联组合疗法（优先路径）**：开发由NBD1稳定剂（SION-451）与一种互补机制化合物组成的双药疗法，目标是提供优于当前三联疗法的疗效，并可能因减少药物数量而改善耐受性 [6][20][28] - **竞争优势**：公司的科学遗产可追溯至15年前的健赞（Genzyme），并受益于从赛诺菲（Sanofi）分拆后作为专注CF的公司的灵活性，这使其在攻克NBD1靶点方面具有独特优势 [10][11] - **研发引擎与组合策略**：拥有NBD1核心平台以及内部开发和外部授权（如从艾伯维）的互补机制资产，能够构建多种组合方案，旨在共同提高疗效标准，为患者提供新的选择 [12] - **业务发展**：对授权引进（BD）机会持开放态度，但标准会非常高，当前重点是高度专注于执行现有CF战略 [48][49] - **未来扩张**：在成功证明CF路径后，未来可能会考虑扩展到其他罕见疾病或呼吸系统疾病领域 [49][50] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - **临床开发信心**：对CF HBE（人支气管上皮细胞）测定法充满信心，该方法是经过验证的临床前金标准，其预测结果与已上市药物的临床数据相符，这增强了公司对临床转化成功的信心 [68][69] - **数据催化剂**：2026年中期是从SION-719的2a期研究和SION-451双联组合研究获得数据的关键时间点，这些数据将验证公司的科学假设 [6][7] - **资本灵活性**：充足的现金储备为公司提供了财务灵活性，能够执行战略并支撑过2026年的关键数据节点 [7][46] - **临床意义标准**：管理层设定了明确的概念验证成功标准，即汗液氯离子浓度相比Trikafta至少改善10毫摩尔/升，这被认为是具有临床意义的阈值，并预计未来可能转化为约3个百分点的FEV1（第一秒用力呼气容积）改善 [29][34][35] - **监管与开发路径**：公司认为，在罕见病领域，与监管机构合作有良好的先例，并且一旦证明疗效改善，将存在可行的、直接的注册研究设计路径 [64] - **患者招募优势**：得益于囊性纤维化基金会（CFF）的治疗开发网络（TDN）以及全球主要研究区域的组织良好的网络，公司在患者招募和临床研究执行方面具有显著优势 [65][66] 其他重要信息 - **化合物选择逻辑**：选择SION-719用于附加疗法，是因为其在较低剂量下比SION-451更具效力，能更大幅度地超过附加疗法的暴露目标；而选择SION-451用于双联组合，是因为其在较高剂量下能比SION-719实现更高的暴露，更有利于双药方案 [26][27] - **定价策略考量**： - 对于自有双联组合疗法，可根据疗效提升情况考虑定价与现有疗法持平或溢价 [56] - 对于潜在的附加疗法，参考其他治疗领域的先例，可能在基础疗法价格之上增加25%-40%的溢价 [56] - 定价策略的北极星原则是确保患者的最大可及性 [59] - **目标产品特征**：市场调研显示，医生和患者对一种能在疗效上超越标准疗法、且可能因两药组合而耐受性更佳的双联疗法产品特征抱有热情 [20] 问答环节所有的提问和回答 问题: 请简要介绍Sionna Therapeutics [3] - 公司专注于囊性纤维化（CF）治疗，通过靶向一个差异化的靶点NBD1来改变CF的治疗标准，该靶点曾被认为是不可成药的 [4] 问题: 公司的研发平台有何独特之处 [8] - 公司的优势源于其科学遗产（可追溯至健赞和赛诺菲），以及作为专注CF的生物科技公司的灵活性，这使其能够攻克NBD1靶点 [9][11] - 公司拥有以NBD1为核心，结合内部开发和外部授权互补机制资产的组合策略，旨在提高疗效标准 [12] 问题: 当前标准疗法下存在哪些未满足需求 [14] - 真实世界数据显示，多达三分之二的患者在接受现有调节剂治疗后，CFTR功能仍未恢复正常，而实现正常CFTR功能应是治疗目标 [16] 问题: 是否进行了市场调研以指导产品组合 [17] - 市场调研测试了公司旨在提供的双联疗法产品特征（疗效优于标准疗法、两药组合可能改善耐受性），结果显示在广大患者群体中对此有普遍热情，而不仅限于应答不佳者 [20] 问题: 汗液氯离子浓度是否已成为常规临床指标 [21] - 汗液氯离子浓度目前更多是研究工具，但作为重要的临床生物标志物已被认可，FEV1预计仍是主要注册终点 [22] 问题: 如何选择SION-719和SION-451的开发路径 [23] - 两种化合物在1期研究中安全性和耐受性相似，均超过了附加疗法和双联组合疗法的暴露目标 [24][25] - 选择SION-719用于附加疗法是因为其在较低剂量下效力更强，超过暴露目标更多；选择SION-451用于双联组合是因为其在较高剂量下暴露更高 [26][27] - 同时推进两种化合物提供了战略灵活性 [28] 问题: SION-719概念验证研究的时间线和成功标准是什么 [29] - 数据预计在2026年中期读出 [5] - 成功标准是汗液氯离子浓度相比Trikafta至少改善10毫摩尔/升，这被认为是具有临床意义且能区别于现有疗法的阈值 [29][35] 问题: 研究中如何确保患者汗液氯离子浓度的稳定性 [30] - 汗液氯离子浓度本身随时间较为稳定，研究还设置了患者需稳定用药的入选标准和两周导入期以确定基线 [32] 问题: 汗液氯离子改善与FEV1改善的相关性如何 [33] - 历史数据显示，在群体研究水平上，汗液氯离子改善与FEV1改善存在良好的线性相关 [33] - 公司预计若能实现10毫摩尔/升的汗液氯离子改善，未来可能对应约3个百分点的FEV1改善 [34] 问题: 双联组合疗法的开发时间表和挑战是什么 [36] - 目前正在进行健康志愿者1期研究，以选择最佳双联组合 [36] - 后续将在CF患者中进行研究，可能采用随机转换研究设计进行剂量范围探索 [39] - 挑战在于研究设计，但公司认为在主要市场（如美国、英国、欧洲）进行约200名患者规模的剂量范围研究是可行的，尤其是若非严格安慰剂对照 [40] 问题: 是否会考虑在Vertex渗透率不高的海外市场开发 [40] - 公司听到来自美国和非美国市场对新的、疗效更佳疗法的热情，因此计划在CF研究组织良好的主要区域进行临床试验 [40] 问题: 从艾伯维授权的资产如何融入公司的优先次序 [41] - 这些授权资产完美契合公司的互补机制组合策略，增加了管线的广度和深度，其中galicaftor（2222）因拥有2期临床数据而被优先推进与SION-451的组合研究 [41][42][45] 问题: 当前资本如何分配，授权资产对研发支出的影响 [46] - 现有现金足以优先推进双联组合疗法，其他管线资产（如未进入719附加疗法或451双联组合评估的）被视为未来生命周期管理的机遇 [46] 问题: 未来授权引进更多化合物是否是优先事项 [47] - 公司对BD机会持开放态度，但标准会非常高，当前重点是高度专注于执行现有CF战略 [48][49] 问题: 是否会开发针对无义突变等其他CF人群的疗法 [52] - 当前核心战略是F508del患者群体，未来可能会考虑将其他突变或机制作为邻近领域进行战略拓展 [53] 问题: 关于疗法经济学的考量，是否进行过支付方研究 [54] - 对于自有双联组合，可根据疗效考虑定价持平或溢价；对于附加疗法，参考其他领域，可能在基础疗法价格上有25%-40%的溢价 [56] - 定价策略的核心是确保患者可及性 [59] 问题: 在不同经济水平的地区，市场机会如何 [61] - 这是一个全球性市场（除亚洲外），在不同经济水平的地区可以进行差异化的支付方讨论 [61] 问题: 未来关键性试验可能的设计是怎样的 [63] - 目前为时尚早，需与监管机构讨论，但公司相信一旦证明疗效改善，将存在可行的、直接的注册研究设计路径 [64] 问题: 与囊性纤维化基金会（CFF）的合作关系如何 [65] - CFF的治疗开发网络（TDN）是高度组织化、资金充足的研究网络，为公司临床研究的患者招募和执行提供了巨大优势 [65][66] 问题: 对临床前模型预测临床结果是否有信心 [67] - 对CF HBE测定法有高度信心，该方法是经过验证的金标准，且公司已通过多种方式验证其预测能力 [68][69] 问题: 未来是否会探索Vertex未关注的疾病生物标志物以进一步差异化 [71] - 公司会广泛关注任何合适纳入研究设计的标志物，但目前认为在已知的重要标志物（如FEV1、汗液氯离子）上仍有很大提升空间，这已足以展示临床获益 [72]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：囊性纤维化（CF）治疗行业 - 公司：Ciena Therapeutics 纪要提到的核心观点和论据 公司战略与市场机会 - 核心观点：公司专注于为囊性纤维化患者提供独特且有临床意义的治疗选择，稳定NDD - 1是关键，有望改善患者CFTR功能，且市场潜力巨大 [5][6][34] - 论据： - 囊性纤维化市场规模超110亿美元且持续增长，约90%患者有F508del突变，约三分之二患者未达正常CFTR功能，现有疗法存在未满足需求 [6][34][35] - NDD - 1虽长期被认为不可成药，但公司将相关化合物带入临床，且无获批调节剂直接稳定NDD - 1，具有独特性和差异化 [7] 产品管线与临床计划 - 核心观点：CYON - 719和CYON - 451两款NDD - 1稳定剂表现良好，将推进后续临床试验，有望带来临床意义的改善 [4][11][12] - 论据： - 两款药物在I期健康志愿者试验中均超药代动力学目标，耐受性良好 [11] - CYON - 719将在2025年下半年开展针对CF患者的IIa期概念验证试验，目标是证明NDD - 1与标准疗法的独特性和协同性，改善CFTR功能；CYON - 451将在同期开展与其他调节剂的I期健康志愿者双组合试验，评估组合安全性和药代动力学，预计2026年年中出数据 [12][13][14] 产品数据与临床意义 - 核心观点：两款药物在药代动力学、安全性和CFHBE测定中表现良好，有潜力为患者带来临床意义的益处 [19][24][27] - 论据： - CYON - 719各剂量均超目标暴露阈值，片剂与混悬剂表现相当，食物对其无显著影响，安全性和耐受性良好，在CFHBE测定中加入标准疗法可使CFTR功能达潜在目标区域 [19][20][23] - CYON - 451在双组合中从75mg剂量起达目标浓度，片剂表现良好，食物无显著影响，安全性和耐受性良好，在CFHBE测定中与互补调节剂双组合可使CFTR功能达潜在目标区域 [24][25][27] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司进行CYON - 719的咪达唑仑药物相互作用（DDI）研究，以确认其可与标准剂量Trikafta联用 [13][30] - 健康志愿者双组合试验中，每个队列将招募12名受试者，按3:1随机分配至活性药物组和安慰剂组，给药14天，计划探索CYON - 451的高剂量范围 [32] - 公司优先考虑双组合策略推进后期临床开发，但也会根据数据决定是否采用添加疗法策略，保持战略灵活性 [59][60]

纪要涉及的行业或者公司 - 行业：生命科学、囊性纤维化治疗行业 - 公司：Sionna Therapeutics（SION）、Vertex、Sanofi、Genzyme、AbbVie 纪要提到的核心观点和论据 公司概况与背景 - 公司成立于2019年，从Sanofi分拆出来，相关科学研究可追溯到Genzyme，已对相关项目研究超十年 [5] - 2月完成首次公开募股，筹集2.19亿美元资金，资金可支撑到2028年，为公司提供财务灵活性 [20] 行业未满足需求 - 尽管Vertex在囊性纤维化治疗上取得成功，但未满足需求仍然很高，使用标准疗法TRIKAFTA的患者中，只有三分之一达到正常CFTR功能，三分之二未达到，这为公司提供机会 [6] - 囊性纤维化治疗市场规模达110亿美元且在增长，公司若能推动更多患者达到正常CFTR功能，将有巨大商业机会 [7] NPD - 1靶点的重要性 - NPD - 1虽不是新靶点，但多年来被认为不可成药，因其周围结合口袋浅；公司认为它是实现更多CFTR校正、推动更多患者达到正常CFTR功能的关键，且已获批的调节剂均未直接稳定NPD - 1，具有独特性和差异化 [7][8] - 约90%囊性纤维化患者的主要基因突变F508del位于CFTR蛋白的Nbd1区域，该突变使Nbd1在体温下不可逆展开，破坏蛋白折叠、转运和功能；Trikafta组合疗法是在NPD - 1周围进行校正，未直接稳定NPD - 1；若能稳定NPD - 1，单药效果几乎相当于Trikafta三联组合，若再校正蛋白其他部分，有潜力使CFTR功能完全正常化 [11][12][13] 研发管线与进展 - 管线有两个维度，Nbd1方面有两个化合物处于一期，组合选项方面有四个选项 [14] - 719和451两个NPD - 1项目一期接近完成，预计本季度公布顶线数据，两个化合物均达到一期设定的目标产品概况，即双药组合有潜力在标准疗法基础上增加临床显著益处 [14][15] - 优先选择AbbVie的Galacaftor和公司自己的ICL4校正剂109与NVD1组合，它们是优秀的组合资产 [16] 战略与市场策略 - 因NPD - 1的差异化，公司有多种进入市场的方式，最低产品概况是在标准疗法基础上添加NPD - 1；目标产品概况是Nbd1与另一种校正剂的双药组合，能在标准疗法基础上带来显著临床益处 [17][18] 临床前数据与一期数据 - CFHB测定法是囊性纤维化体外测定的金标准，具有高度临床预测性，公司用其筛选化合物和确定一期临床的暴露目标 [8][9] - 临床前数据显示，719和451单药在测定中效果几乎相当于Trikafta三联组合，与其他校正剂的双药组合有潜力使CFTR功能达到野生型水平 [23][24][26] - 一期数据显示，719和451耐受性良好，无严重不良事件，大多为轻度至中度，无导致停药的不良事件，肝功能测试除一例患流感受试者出现一级不良事件外无其他问题；支持每日两次给药 [27] - PK数据显示，719和451的所有测试剂量均高于作为附加疗法的目标，部分剂量高于双药组合目标，有多种剂量可推进 [32][35] 临床开发计划 - 2025年上半年完成一期，本季度公布顶线数据；下一步在囊性纤维化患者中进行2a期概念验证研究，将NPD - 1添加到标准疗法Trikafta上，进行为期两周的双臂研究，比较添加NPD - 1和安慰剂的汗液氯化物改善情况，预计2026年年中获得数据 [40][41][44] - 同时进行健康志愿者组合研究，研究Nbd1与2222、109的组合耐受性、PK和暴露情况，以确定最佳组合推进到2b期及以后，预计2026年年中获得数据 [45] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司与AbbVie交易获得三个互补机制，Galacaftor有二期疗效和耐受性数据，与Navacaptor组合在FEV1和汗液氯化物方面有有意义的变化 [10][36][37] - 109刚完成一期，耐受性和PK情况令人鼓舞，给药方案为每日两次，与NPD - 1组合能达到设定的PK指标 [39] - 汗液氯化物与FEV1有强相关性，CFHB数据显示氯化物转运与FEV1相关性约为0.96，当汗液氯化物改善10毫摩尔或更高时，相关性更强 [53] - 公司的CFHB测定法与Vertex类似，关键是在体外测定中加入20%体积的人血清，以更接近体内环境 [55]